Thesis for doctorial degree (Ph.D) 2012

Physical activity in normal and impaired glucose tolerance and Type 2 diabetes mellitus

Effects of walking and Nordic walking on health-related quality of life, cardiovascular risk factors and mitochondrial gene expression in overweight individuals

Tomas Fritz

SVENSK SAMMANFATTNING/SWEDISH SUMMARY
Bakgrund och mål
Typ 2-diabetes (T2DM) är en sjukdom som är starkt kopplad till en ökad risk för allvarliga blodkärlskomplikationer i hjärta, hjärna och ett flertal andra organ i människokroppen. Risken för att utveckla T2DM är relaterad till individens genetiska arv, en låg grad av fysisk aktivitet, övervikt och socioekonomiska faktorer.

Mitt mål har varit att studera effekterna av ökad fysisk aktivitet på kliniska riskfaktorer för hjärt-/kärlsjukdom, hälsorelaterad livskvalitet och på det genetiska uttrycket för mitokondriella enzymer som är centrala i glukos- och fettmetabolismen,
hos överviktiga personer med T2DM, nedsatt eller normal glukostolerans.

Metod
Två olika motionsstudier genomfördes. I båda studierna omfattade studieperioden fyra månader.
I studie 1, som publicerades i artikel I, inkluderades endast personer med T2DM; 27 i interventionsgruppen och 31 i kontrollgruppen. De var 60,0±6,5 år med diabetes sedan 6,0±5,5 år tillbaka, kroppsmasseindex (BMI) 32,0±5,3 kg/m2 och långtidssockervärde (HbA1c, Mono S standard) 6,3±0,9 %. Angivna mätvärden är medelvärde±SD. Motionsgruppen rekryterades från en vårdcentral medan kontrollgruppen rekryterades från en annan, näraliggande, vårdcentral. Denna studie var alltså inte randomiserad. Motionsgruppen instruerades att öka sin fysiska aktivitet
med 45 minuter rask promenad tre dagar per vecka, medan kontrollgruppen instruerades att fortsätta sitt dagliga liv som vanligt. Vid studiestart och efter fyra månader mättes systoliskt och diastoliskt blodtryck, BMI och åldersjusterad fysisk arbetsförmåga. Samtidigt mättes blodkoncentration för glukos, insulin, HbA1c och blodfetter, och insulinkänsligheten beräknades.

I studie 2, som har legat till grund för artiklarna II, III och IV, inkluderades totalt 213 överviktiga personer som inte hade några fysiska eller medicinska funktionsnedsättningar, i åldern 60±5,3 år, med BMI 30,2±3,8 kg/m2. Motionsgruppen instruerades att öka sin fysiska aktivitet med fem timmars stavgång per vecka, medan kontrollgruppen instruerades att fortsätta sitt dagliga liv som vanligt. Ett glukostoleranstest (s.k. sockerbelastning) vid studiestart möjliggjorde uppdelningen av deltagarna i personer med normal glukostolerans (NGT), nedsatt glukostolerans (IGT) eller typ 2-diabetes (T2DM). Deltagarna lottades sedan till en kontrollgrupp (n=126), eller till en motionsgrupp (n= 87). Mätningar av kroppsmått, blodtryck och blodkemiska variabler utfördes vid studiestart och efter fyra månader. Vid dessa båda tillfällen besvarade deltagarna även ett frågeformulär med frågor om hälsorelaterad livskvalitet (SWED-QUAL) och konditionstest med mätning av syreupptagningsförmåga genomfördes. De deltagare som accepterade detta fick även lämna ett muskelvävnadsprov i form av en muskelbiopsi från lårmuskeln vid studiestart och efter fyra månader. Muskelprovet analyserades sedan för uttrycket av ett antal mitokondriella gener, som reglerar syntesen av enzymer inblandade i cellernas glukos39 och fettförbränning. Deltagarna i motionsgruppen ombads även att föra en dagbok över sina stavgångspromenader.

Resultat
I studie 1 visade intention-to-treat-analysen ingen signifikant förbättring av kroppsmått, fysisk kondition, glukosmetabolism, blodfettsnivåer eller blodtryck. De 17 deltagare i motionsgruppen som uppnådde 80 % eller mer av föreskriven ökning av motionsgraden förbättrade däremot signifikant BMI, systoliskt/diastoliskt blodtryck och total kolesterolnivå i blodet.

I studie 2 ökade den självrapporterade fysiska aktiviteten för deltagare med NGT, IGT och T2DM i motionsgruppen. Hälsorelaterad livskvalitet vid studiestart var lika god som, eller bättre än ett ålders- och könsmatchat svenskt befolkningsurval, för 12 av de 13 skalorna som ingår i SWED-QUAL. Sömnkvaliteten förbättrades för motionsgruppens deltagare med NGT efter fyra månader med stavgång. I denna grupp förbättrades även kroppsvikt, BMI och midjeomfång, och i motionsgruppen med IGT förbättrades den fysiska konditionen. Smärta från rörelseapparaten, relaterat till stavgångsaktiviteten, rapporterades i liten eller ingen omfattning. De deltagare i motionsgruppen som uppnådde 80 % eller mer av föreskriven stavgång förbättrade sin fysiska kondition såväl i NGT- som i IGT- och T2DM-gruppen.

Muskelvävnadsprov från 79 män och kvinnor med NGT och 33 män och kvinnor med T2DM analyserades för ett antal mitokondriella gener, som kodar för syntesen av enzymer som spelar en viktig roll för förbränningen av glukos respektive fria fettsyror i muskelcellernas mitokondrier. Vid studiestart var uttrycket för tre
mitokondriella gener, mätt som messengerRNA (mRNA), ökade i T2DM-gruppen. För männen i NGT-gruppen ökade PDK4-uttrycket efter motionsperioden, men inte för männen i T2DMgruppen.

Slutsatser
Regelbundna promenader 45 minuter, tre gånger per vecka under fyra månader förefaller inte medföra en tillräcklig mängd motion för att påverka de kliniska parametrar som vi har studerat.

Genom att öka motionsgraden till stavgång fem timmar per vecka kunde vi visa att kroppsvikt, BMI, midjeomfång och sömnkvalitet

förbättrades i NGT-gruppen och att den fysiska konditionen förbättrades i IGTgruppen. Stavgång utgör möjligen en miniminivå av motion som krävs för att förbättra kardiovaskulära riskfaktorer och mitokondriella genuttryck med bibehållen livskvalitet.

Promenader och stavgång kan rekommenderas i primärvård som en säker introduktion till regelbunden motion till låg kostnad, till personer med T2DM eller förstadierna till den sjukdomen.

Genuttryck för enzymer som är involverade i glukos- och fettförbränning, särskilt enzymet PDK4, var ökat i gruppen med T2DM, men ej i NGTgruppen, vid studiestart. Efter en period av regelbunden stavgång ökade uttrycket för PDK4 i NGT-gruppen men inte i T2DM-gruppen. Dessa resultat kan vara ett uttryck för att personer med T2DM har en något förhöjd förbränning av fria fettsyror, som en kompensation för den försämrade glukosförbränningen som utgör ett grundproblem vid T2DM. Å andra sidan kunde vi notera tecken till förbättrad fettförbränning i NGTgruppen,i form av ökat PDK4-uttryck efter en period av stavgång. Detta skulle kunna vara ett tecken på att personer med T2DM inte kan tillgodogöra sig de positiva metabola effekterna av motion, i samma utsträckning som personer med NGT.

Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt