Ny forskning identifierar möjligt behandlingsmål för fettleversjukdom

Metabolt associerad steatotisk leversjukdom (MASLD) kan leda till allvarligare former av leversjukdom, som leversvikt.

En ny studie, ledd från Lunds universitet, presenterar nya resultat som kan leda till bättre behandlingsmöjligheter i framtiden.

Det internationella forskarlaget identifierade ett förändrat genuttryck i prover från individer med obesitas, MASLD och leverfibros.  

Sjukdomen MASLD är tätt sammankopplad med övervikt och obesitas och omkring 30 procent av världens vuxna befolkning beräknas ha MASLD.

Det är vanligt att människor med typ 2-diabetes och andra metabola sjukdomar har MASLD (tidigare kallad NAFLD).

Personer med MASLD kan utveckla leverfibros, som kan leda till levercirros och leversvikt.

Leverfibros innebär att levern börjar utveckla ärrvävnad och kan förekomma i alla stadier av MASLD och fibros är en viktig markör för utveckling av MASLD. Det behövs mer kunskap om hur sjukdomen utvecklas för att ta fram nya behandlingar. Tidig upptäckt och förebyggande åtgärder kan förhindra allvarligare former av MASLD, som exempelvis MASH. En ny studie, publicerad i den vetenskapliga tidskriften eLife, presenterar nya fynd som kan leda till bättre behandling av MASLD i framtiden.

– Metabolt associerad steatotisk leversjukdom har flera stadier, och det är möjligt att vända eller sakta ner utvecklingen när sjukdomen befinner sig på ett tidigt stadium. När sjukdomen har nått det fjärde och sista stadiet går det inte längre att stoppa utvecklingen. MASLD behandlas med kostråd, fysisk aktivitet och viktreduktion, men det saknas medicinsk behandling av sjukdomen. I vår nya studie har vi identifierat ett möjligt behandlingsmål, säger Philipp Kaldis, professor i metabola sjukdomar och leversjukdom vid Lunds universitets diabetescentrum, som har lett studien.

Förändrat genuttryck
Det internationella forskarlaget analyserade prover från personer med obesitas i Australien innan de genomgick obesitaskirurgi. Av de 109 deltagarna var det 76 som hade MASLD, medan övriga 33 deltagare inte visade några tecken på sjukdomen. Forskarna genomförde en profilering av genuttrycket i leverprover från deltagarna och gjorde dessutom en analys av metaboliter i lever- och blodprover för att få en bättre förståelse för utvecklingen av leverfibros.

Dessa analyser gjorde det möjligt att studera det molekylära landskapet av MASLD hos individer med obesitas. Forskarna delade in individerna som hade MASLD i två grupper som de studerade närmare – en grupp med MASLD utan leverfibros och en grupp med MASLD som hade leverfibros. Forskarna fann att genuttrycket av specifika gener, som kan kopplas till GTP-bindande proteiner, var förändrat i leverprover från gruppen med MASLD och fibros. Motsvarande förändringar av genuttrycket kunde inte ses hos individer med MASLD utan fibros. Forskarna behandlade även mänskliga celler med GTP-hämmare, vilket ledde till minskad frisättning av kollagen, som kan leda till fibros.

– I vår nya studie har vi lyckats koppla förändringen av genuttrycket hos specifika gener till leverfibros. Vi har redan gått vidare med nya studier där vi studerar mekanismerna i detalj för att ta reda på om vi kan etablera ett orsakssamband. Vår förhoppning är att kunskapen ska leda till nya behandlingar i framtiden. Om forskare lyckas utveckla ett läkemedel som förhindrar genuttrycket från att förändras, och det skulle minska bildandet av fibros, så skulle det kunna vara en ny behandlingsmöjlighet, säger Philipp Kaldis, som leder en forskargrupp vid LUDC.

Behov av mer kunskap
Studien är resultatet av ett internationellt samarbete som inleddes av en slump, när Philipp Kaldis kontaktade forskaren Matthew Watt vid universitet i Melbourne angående en annan artikel. De började diskutera möjligheten att använda den australiensiska gruppen av patienter med MASLD för att studera utvecklingen av sjukdomen. Hyungwon Choi vid National University of Singapore engagerades för analysen av biomolekylära variabler (multiomik) medan Volker Lauschke vid Karolinska Institutet bidrog med tredimensionella modeller med celler från en grupp patienter med MASH. Med hjälp av cellmodellerna kunde forskarna bekräfta sina fynd på experimentell väg.

– Studien hade inte varit möjlig att genomföra utan det här samarbetet. Det finns ett stort behov av mer kunskap om hur vi förebygger och behandlar leversjukdomar. MASLD är en sjukdom som vanligtvis inte ger några symptom, vilket innebär att sjukdomen ofta upptäcks när tillståndet har blivit allvarligt. Det är naturligtvis ett stort problem för individer som redan har andra systemiska sjukdomar, som typ 2-diabetes, säger Philipp Kaldis.

Publikation
Global molecular landscape of early MASLD progression in obesity, eLife
DOI: 10.7554/eLife.109534.1

Fakta: Fettleversjukdom
Metabolt associerad steatotisk leversjukdom (MASLD) är en fettleversjukdom som innebär att levern börjar lagra större mängder fett. Sjukdomen kallades tidigare NAFLD (non‍-‍alcoholic fatty liver disease). MASLD blir allt vanligare och det finns beräkningar som visar att omkring 30 procent av världens befolkning har sjukdomen. MASLD behandlas genom livsstilsråd och kostråd, men någon medicinsk behandling finns inte ännu. Vissa personer med MASLD kan utveckla MASH, som är en allvarligare form av MASLD.

MASH kan orsaka leverfibros, levercirros och leversvikt. Leversvikt kan leda till att den drabbade behöver genomgå en levertransplantation. Övervikt, obesitas och typ 2-diabetes är exempel på tillstånd som ökar risken för att utveckla MASLD.

Finansiering
Novo Nordisk Foundation, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Crafoordska stiftelsen, Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF), det strategiska forskningsområdet EXODIAB, IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse, Stiftelsen Längmanska kulturfonden, Åke Wibergs Stiftelse, Ruth och Richard Julins stiftelse, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, SciLifeLab & Wallenberg National Program for Data-Driven Life Science, Robert Bosch Stiftung, Innovative Health Initiative Joint Undertaking (IHI JU), Horizon 2020, Ontario Institute for Cancer Research (OICR), McGill University, Kungliga Tekniska högskolan, Diamond Light Source, Singapore Ministry of Education, National Research Foundation, Singapore, and Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), National Medical Research Council (NMRC) och National Health and Medical Research Council (NHMRC) i Australien.

Bindningar
Volker Lauschke, en av medförfattarna, är grundare och vd för ett företag som heter HepaPredict AB, som han också äger aktier i. Han är också en av grundarna av företaget Shanghai Hepo Biotechnology Ltd, som han också äger aktier i. Övriga författare anger inga bindningar.
Presskontakt Medicinska fakulteten vid Lunds universitet: Anna Hellgren, 076-831 8923, anna.hellgren@med.lu.se

Lunds universitet

grundades 1666 och rankas återkommande som ett av världens främsta lärosäten. Här finns cirka 47 000 studenter och drygt 8 800 medarbetare i Lund, Helsingborg och Malmö. Vi förenas i vår strävan att förstå, förklara och förbättra vår värld och människors villkor. Prenumera på vårt nyhetsbrev Apropå! där några av våra drygt 5 000 forskare kommenterar aktuella händelser: https://www.lu.se/kategori/nyhetsbrevet-apropa

Press release från Lunds universitet

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt