Ulf Adamson, senior professor Karolinska Institutet, tidigare ordförande Svensk Förening för Diabetologi. 

Kan muskelsocker lindra insulinresistens? 

Gynekologer utomlands och här hemma förefaller väl insatta, men kunskapen om muskelsocker och dess metabola effekter hos oss diabetologer förefaller liten - men finns hos en hel del diabetesläkare och kollerger inom sport- och idrottsmedicin. Därför en liten uppdatering. 

Kärt barn kan ha flera namn. Inositoler kallas ibland för muskelsocker, eller vitamin B8. Dess egentliga namn är Cyclohexanhexol. Inositol är en sexfaldig cyklisk alkohol (polyalkohol, en ring av 6 kolatomer, var och en bunden till en OH grupp), med samma molvikt som glukos, Det används som kosttillskott , och i många energidrycker, för att öka mängden vatten i muskel på samma sätt som taurin och glutamin. 

Inositol finns i nio isomerer: allo-, cis-, D-chiro-, L-chiro-, epi-, muco-, myo-, neo- och scyllo-inositol(beroende på hur OH gruppen är placerad steriskt). 

Viktigast är MI (myo-inositol) och DCI (d-chiro-inositol). Litteraturen kring inositol är mycket omfattande (över 2000 artiklar) från 1990 talet och inte minst under de två senaste åren, bl.a. för användandet av medlen vid olika hälsotillstånd, och då kanske främst hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS )(1), ett heterogent tillstånd med störning i fertilitet, med hög förekomst av insulinresistens/ kompensatorisk hyperinsulinemi, störning av androgena hormoner, och som drabbar mellan 5-10% av kvinnor i fertil ålder. I det följande kommer framställningen huvudsakligen att beröra sambandet mellan inolsitoler och kolhydratmetabolismen. 

Metabolism av muskelsocker. 

Huvudsaklig källa för inositol, såväl MI som DCI, är intag av frukt/nötter/grönsaker/bönor. Normalt intag av MI kan uppgå till ett par g (0,2–1,5 g/1800 kcal)per dag (2). Upptaget av MI i tarmen tycks hämmas av närvaro av DCI, speciellt vid hög halt. MI dock inte essentiell, utan kan också bildas från glukos (via inositol-3-fosfat synthase 1, främst i lever och hjärna (2) med upp till ett par g per dag, varför verklig brist på MI får anses osannolik under normala förhållanden. 

Såväl MI (ofta i kombination med DCI) liksom DCI finns tillgängliga på svenska apotek och hälsokostaffärer (receptfritt) som kosttillskott. 

Det är sedan länge känt att MI omvandlas till DCI med enzymet epimeras (3). Däremot kan inte DCI omvandlas till MI. Olika organ tillverkar DCI i olika ”takt” beroende på specifikt behov. Exempelvis är relationen MI/DCI i ovariet 100:1, medan den i i blod är 40:1. Enzymaktiviteten för epimeras stimuleras av insulin/god insulinkänslighet. Vid insulin brist och eller insulin resistens bromsas omvandlingen av och relativ DCI brist uppstår i cellerna. Halten DCI i vävnader är därför ofta sänkt vid till exempel diabetes typ 2 och PCOS . 

Vid insulinbrist eller insulinresistens minskar också utsöndringen av DCI i urin, möjligen pga ökad reabsorbtion (4). Det föreligger en god korrelation mellan insulinkänslighet och halten inositoler i urin. Vid insulinresistens ökar urin utsöndringen av MI, medan den minskar för DCI. Låg utsöndring av DCI relaterar således till hög insulinresistens (2,4). 

Notera dock att ovarierna aldrig blir insulin-resistenta. Vid tillstånd med insulinresistens /hyperinsulinemi sker därför en förhöjd omvandlingstakt av MI till DCI, med konsekvensen att det uppstår intracellulär brist på MI och överskott av DCI i ovariet, något som ibland omnämns som ”DCI paradoxen”. Eftersom en studie visat att oocyt kvalitet och ovariell funktion kan skadas av DCI har viss försiktighet rekommenderats vg behandling med DCI i höga doser till fertila kvinnor (5). 

Hur verkar muskelsocker? 

Inositoler påverkar flera hormonsystem, men hur påverkas kolhydratnetabolismen? MI och DCI har insulin-lika effekter (second messenger) ökar insulinmedierat glukosupptag. Det har ofta hävdats att MI främst påverkar glukos upptaget i cellerna genom påverkan på glukos transport proteiner, medan DCI kanske främst påverkar glykogen syntesen (6). Fan och medarbetare (7) har dock nyligen vid försök med diabetiska db/db möss visat att DCI möjligen har en dominerande roll pga att DCI stimulerar trans lokationen av glukostransportören (GLUT4), ökade uttrycket av insulin receptorsubstrat 2(IRS2), phosphatidylinositol 3-kinas (PI3K), protein kinas B (AKT)och ökar inlagringen i glykogen i insulinkänsliga vävnader( främst muskel-lever)(2,3,4)samt nedreglerar frisättningen av fria fettsyror. DCI sänker även halten kolesterol, minska mängden LDL kolesterol (8) och kan öka mängden HDL Man kan sammanfattningsvis möjligen förvänta sig att om DCI ökar i cellerna, så ökar insulinkänsligheten, medan P-glukos och P-insulin halten sjunker. Blodfetterna blir bättre 

Hur påverkar muskelsocker kolhydrat metabolismen hos kvinnor med PCOS? 

Behandling med inositoler, och då huvudsakliggen MI, eller MI/DCI relation 40:1, är och har varit av stort intresse hos personer med PCOS, främst vid samtidig insulinreststens.

Det finns två meta-analyser av tillgängliga ca 9 randomiserade kontrollerade studier (2017 respektive 2019) (9,10). Båda rapporterna innefattande totalt över 1000 individer kunde visade att behandling med MI gav signifikant minskningar av faste insulin, förbättrad insulin känslighet (HOMA index) och i en rapport (10) viss sänkning av medel faste p-glukos (-0,44 mmol/l) och 2 timmars p-glukos 2 timmar efter oral glukos belastning (-0.69mmol/l), dock utan någon signifikant effekt på HbA1c. Inga allvarliga biverkningar rapporterades (7). 

En sammanställning av säkerhet med MI behandling visar att endast vid höga doser (12 g per dag) finns rapporterade biverkningar i form av milda gasto-intestinala besvär som illamående, gasbesvär och diarre (10). 

Vad vet vi om tillförsel av muskel socker hos personer med diabetes? 

Graviditetsdiabetes, dvs glukos-intolerans som debuterar under graviditeten drabbar omkring 14% av gravida. Tahir och Majid har i en översiktartikel (11) sammanfattat erfarenheterna av behandling med MI, oftast mellan 2-4 g per dag vid detta tillstånd, genom att sammanställa resultaten fån 7 olika studier innefattande ca 100 patienter. Författarna konkluderar att behandlingen varit säker, utan biverkningar och att behandlingen reducerade risken att utveckla diabetes speciellt hos individer som var överviktiga, eller hade PCOS eller hade en ärtlighet för typ 2 diabetes. 

Två studier från samma klinik i Italien har genomfört studier på graviditets diabetes. Man har använt sig av ett behandlings protokoll med 4 armar. Alla fick 400 ug folsyra. Kontrollgruppen fick enbart folsyra medan behandlingsgrupperna fick tillägg av endera MI 4 g per dag, eller DCi 0,5g per dag eller en kombination av MI och DCI (1100/26,6 mg per dag). Den första studien (12) inkluderade 20 individer i varje grupp. Insulin känsligheten (HOMA-IR index) testades vid diagnos och efter 8 veckor. Signifikant förbättrad insulinkänslighet noterades i gruppen med MI.

I en uppföljande studie (13) med samma behandlings strategi innefattande åter 20 gravida kvinnor med förhöjt faste glukos under första trimestern. Personerna följdes upp basalt och efter 24-28 veckor med en oral glukos belastning. Plasma glukos basalt, samt efter 1 respektive 2 timmar var signifikant lägre i alla behandlingsgrupperna. Andelen som fick insulin var i kontrollgruppen 9, men lägre i alla tre grupperna som fick tillägg av inositol ( en i gruppen som fick MI ,5 i gruppen som fick DCI, och slutligen 3 i gruppen med kombinerad MI/DCI 3).

Pintauli et al (14 ) har genomfört en studie med en kombination av MI/DCI (550/13,8 mg. per dag) som tillägg till pågående diabetes behandling, på 20 personer med typ 2 diabetes (såväl kvinnor som män) med mindre god metabol kontroll (HbA1c mellan 7 och 10%). Efter 3 månader noterades signifikant minskning av F-P-glukos (192 till 161 mg% p=0,02) och HbA1c (8,6 till 7,7 % p=0,02). Vikten och BMI minskade måttligt men inte signifikant (BMI 31,1 till 30,9). 

Vad vet vi om behandlingsförsök med enbart DCI? 

Vad vet vi då i nuläget om effekt av tillskott med DCI på kolhydrat metabolismen? Till skillnad för MI finns v.g. DCI tyvärr endast ett fåtal studier på ett begränsat antal individer. 

Maurizi et al (15) behandlade 26 överviktiga personer med typ1 diabetes med endera 1 g DCI plus folsyra eller enbart folsyra under 24 veckor. Man noterade en signifikant sänkning av HbA1c i behandlingsgruppen med DCI (7.5% ± 0.9 vs. 7.9% ± 1.7, respektive, p < 0.05) , men ingen entydig effekt vg insulinkänsligheten bedömt som dagligt insulinbehov.

Nestler er al (16) studerade 44 överviktiga kvinnor med PCOS med tillförsel av 1,2 g DCI under 6-8 veckor, och fann en minskning av insulinproduktionen under oral glukosbelastning, utan signifikant effekt på glukos toleransen. Plasma-triglycerid halten sjönk signifikant. Cheang et al (17) genomförde en randomiserad kontrollerad studie med DCI 1,2g två ggr dagligen under 6 veckor på 11 kvinnor med PCOS, med resultat ökad insulinkänslighet, bedömd med upprepade i.v. glukos tolerans tester. Genazzani et al (18) genomförde en invention med DCI 0,5 g per dag under 12 veckor på 22 överviktiga kvinnor med PCOS återigen med resultat; ökad insulinkänslighet bedömd med oral glukostolerans test.

Fruzzetti el al (19) studerade tillförsel av DCI och alpha lipoid syra på en grupp kvinnor med PCOS, och man fann förbättrad insulinkänslighet (HOMA-I) men enbart hos kvinnor som inledningsvis uppvisade insulin resistens.

Lagana et al (20) studerade 48 personer med PCOS med 1 g DCI plus 400mg folsyra per dag under 6 månader. Man noterade signifikant minskning av insulin resistens (HOMA index) och sänkning av systoliskt blodtryck.

I en nyligen publicerad översiktsartikel konkluderad att tillförsel av DCI kan förbättra metabola/glykemiska avvikelser utan kända biverkningar, vilket gör medlet till en attraktiv möjlighet till behandling. Författarna konkluderar dock att det återstår att visa om detta kan översättas till bestående klinisk nytta med minskad förekomst av metabola komplikationer (21). 

Sammanfattningsvis

Såväl MI som DCI medverkar i insulinets förmåga att sänka P-glukos. Insulinresistens oftast i samband med hyper-insulinemi ( metabola syndromet) ger upphov till intracellulär sänkning, kanske brist, av DCI. Graden av DCI sänkning relaterar troligen till graden av insulin resistens. En möjlighet att värdera graden av ev DCI brist kunde vara att i framtida studier analysera DCI i urin. Erfarenheten av behandling med MI resp DCI har huvudsakligen skett hos kvinnor med PCOS.

Behandlingsresultat visar att insulinresistens/hyperinsulinemi delvis kan förbättras med i vissa fall måttlig förbättring av kolhydrat-metabolismen. Mot bakgrund att det metabola syndromet är associerad med ökad kardiovaskulär sjuklighet borde dock sådan behandling kunna vara av nytta även vid måttlig förbättring av glukostoleransen.

Det framstår tills vidare som oklart vilken dosering eller behandlings duration som bör gälla vid tillförsel av inositoler, eftersom några egentliga dos-response studier saknas. Tillförsel av större doser DCI till fertila kvinnor har på flera håll setts med viss oro, då ovariet aldrig blir insulinresistent, varför DCI halten vid allmän insulin resistens/ hyperinsulinemi eventuellt kan ge toxiska nivåer där.

Om behandling med MI, DCI, eller en kombination av dessa framledes skulle prövas på personer med typ 2 diabetes får risken anses mindre då flertalet är i post reproduktiv ålder. Med hänsyn till att biverkningar i princip saknas vid behandling med inositoler (jämfört med exempelvis metformin) borde det finnas utrymme för fortsatta behandlingsförsök inte bara hos kvinnor med PCOS utan kanske även hos överviktiga individer med typ 2 diabetes. Så som svar på frågan i rubriken, ja! Muskel socker kan lindra insulin resistens 

Referenser: 

1.Wojciechowska A, Osowski A, Jóźwik M, Górecki K, Rynkiewicz A, Wojtkiewicz J. Inositols’ Importance in the Improvement of the Endocrine–Metabolic Profile in PCOS. Int J Mol Sci. 2019 Nov; 20(22): 5787. PMCID: PMC6888190 Published online 2019 Nov 18. doi: 10.3390/ijms20225787 PMID: 31752081 

  1. Bevilacqua A, Bizzarri M. Inositols in Insulin Signaling and Glucose Metabolism. Review Article. International Journal of Endocrinology Volume 2018, Article ID 1968450, 8 pages
  2. Pak Y, Huang KJ, Lilley J , Larner J. In vitro conversion og myoinositol to chinoinositol in rat tissues. The Journal of Biological Chemisty. 1992, 267 (24); 16904-16910
  3. Larner J. D-Chiro-Inositol – Its Functional Role in Insulin Action and Its Deficit in Insulin Resistance Int. Jnl. Experimental Diab. Res.,2002, 3:47-60, 5.

5.Isabella R and Raffone E. Does the ovary need d-chiro-inositol? J Ovarian Research 2012, 5;14 

  1. Unifer V, Facchinetti F, Orru B, Giordani B and Nestler J. Myo-inositol effect in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine Connections 2017:6, 647-658
  2. Fan C, Liang W, Wei M, Gou X, Han S, Bai J. Effects of D-Chiro-Inositol on Glucose Metabolism in db/db Mice and the Associated Underlying Mechanisms.Frontiers in Pharmacology: 2020 Mar 26;11:354. doi: 10.3389/fphar.2020.00354. .
  3. Tabrizi R, Ostadmohammadi V,Lankarani KB, Peymani P, Akbari M, Kolahdooz F, Asemi Z. The effects of inositol supplementation on lipid profiles among patients with metabolic diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Lipids Health Dis. 2018 May 24;17(1):123. doi: 10.1186/s12944-018-0779-4. 9. Miñambres I, Cuixart G, Gonçalves A, Corcoy R. Effects of inositol on glucose homeostasis: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2019 Jun;38(3):1146-1152. doi: 10.1016/j.clnu.2018.06.957. Epub 2018 Jun 21.
  4. Carlomagno G, Unifer V. Inositol safety: clinical evidnce. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011, 15(8): 931-6
  5. Tahir F, Majid Z. Inositol Supplementation in the Prevention of Gestational Diabetes Mellitus. 2019 Sep 16;11(9):e5671. doi: 10.7759/cureus.5671.
  6. Franticelli F, et al. Effect of inositol stereo isomers at different doseages in gestational diabetes: an open-label. Parallel, randomized controlled trial. Acta Diabetol 2018, 55(8): 805-812.
  7. Celentano C, Matarelli B,Pavone G, Vitacolonna E, Mattei PA, Berghella V, Liberati M. The influence of different stereoisomers supplementation in pregnancy on maternal gestational diabetes mellitus and fetal outcome in high risk patients: a randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020 Mar; 33(5): 743-751
  8. Pintaudi B, Di Vieste G and Bomono M. The effectiveness of Myoinositol and D-Chiro Inosiol Treatment in Type 2 Diabetes. Int J Endocr 2016:Article id 9132052 15. Maurizi AR, Menduni M, Del Toro R, Kyanvash S, Maggi D, Guglielmi C, Pantano AL, Defeudis G, Fioriti E, Manfrini S, Pozzilli P, A pilot study of D-chiro-inositol plus folic acid in overweight patients with type 1 diabetes. Acta Diabetol. 2017 Apr;54(4):361-365. doi: 10.1007/s00592-016-0954-x. Epub 2016 Dec 30.
  9. Nestler JE, Jakubowics DJ, Reamer P, Gunn RD, Allen G. Ovulatory and metabolic effects of d-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999 340(17):1314-20
  10. Cheang, K.I.; Baillargeon, J.-P.; Essah, P.A.; Ostlund, R.E.; Apridonize, T.; Islam, L.; Nestler, J.E. Insulin- stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositolphosfoglycan mediator correlates with insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2008, Oct.. 57(10); 1390-1397
  11. Genazzani, A.D.; Santagni, S.; Rattighieri, E.; Chierchia, E.; Despini, G.; Marini, G.; Prati, A.; Simoncini, T. Modulatory role of D-chiro-inositol (DCI) on LH and insulin secretion in obese PCOS patients. Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. 2014, 30, 438–443. [CrossRef] [PubMed] 19. Fruzzetti F, Capozzi A, Canu A, Lello S. Treatment with d-chiro-inositol and alpha lipoic acid in the management of polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocr 2019 Jun;35(6):506-510. doi: 10.1080/09513590.2018.1540573. Epub 2019 Jan 7.
  12. Legana AS, Barbaro L and Pizzo A, Evaluation of ovarian function and metabolic factors in women affected by poly cystic ovart syndromeafter freatmed with d-cciro-inositol. Arch Gynecol Obstet 2015 , 291 (5) ,1181-6
  13. Davinelli S , Nicolosi D , Di Cesare C, Scapagnini G, Di Marco R.Targeting Metabolic Consequences of Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome by D-chiro-inositol and Emerging Nutraceuticals: A Focused Review¸ J. Clin.
För DiabetologNytt
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt