Highlights från EASD 2023 i Madrid 10-13/9
Flera talare på EASD inledde lekfullt med att be ChatGPT sammanfatta forskningsfältet. När vi ber om en kort sammanfattning av EASD-kongressen får vi detta:
”EASD-konferensen, eller den årliga konferensen för European Association for the Study of Diabetes, är en betydande händelse inom diabetesforskning och behandling. År 2024 hålls konferensen i Madrid, Spanien, och samlar forskare, läkare, och experter från hela världen för att diskutera den senaste forskningen, innovativa behandlingar och nya riktlinjer inom diabetesvården. EASD-konferensen i Madrid lovar att bli en stimulerande plattform för kunskapsutbyte och samarbete för att förbättra livskvaliteten för personer med diabetes och avancera forskningen inom området.” AI sammanfattar alltså ganska bra detta EASD-möte, där över 12 000 deltagare från 130 länder deltog.
Under mötet fanns som vanligt ett stort antal olika parallella sessioner, och rapporteringen blir därför ett axplock av vad som gick att hinna med på plats, och i efterhand komma ikapp med digitalt. Konferensen firar i år 60-årsjubileum, och EASDs president Chantal Mathieu inledde därför med en överblick över de många årens möten runt om i Europa. Mathieu beskrev kort diabetesbehandlingens och –forskningens framgångar och utveckling genom åren, och var också stolt över könsfördelningen av de fem stora priserna: 2024 tilldelas ett pris en man, och övriga fyra går till en kvinna.
En absolut höjdpunkt vid konferensen var förstås FLOW-study som med tyngd visar avgörande data gällande nyttan med GLP-1 agonisten semaglutid vid diabetes typ 2 och en samtidig diabetesnefropati. Finerenone är en nyare mineralkortikoidantagonist (icke steroid) och tidigare tongivande studier så som FIGARO och FIDELITY har visat nyttan vid typ 2 diabetes med albuminuri och nefropati. FINEARTS-HF fokuserade här istället på nyttan vid hjärtsvikt med en lätt nedsatt eller bevarad vänsterkammarfunktion, ett vanligt tillstånd vid typ 2 diabetes. Icodec är ett nytt veckoinsulin som nu ligger nära marknaden inom EU och QWINT -studierna undersökte nyttan med ett annat spännande veckoinsulin nämligen efsitora. Vidare presenterades färska data för Icosema som kombinerar veckoinsulinet icodec med GLP-1 preparatet semaglutide i ett och samma preparat, två olika läkemedel som verkligen kombinerar varandra som ”två välpassande pusselbitar” och det genom endast en enda injektion per vecka. Levern är ett tongivande organ som ofta påverkas negativt vid diabetes och i samband med EASD presenterades uppdaterade riktlinjer för metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). När det gäller det expansiva området med typ 1 diabetes och teknik noteras särskilt den unga forskaren Joilen De Meulemesster från Belgien som presenterade nya spännande data som brett beskriver nyttan med mer automatiska insulinpumpar, hon belönades dessutom för mötets bästa abstract och hade en väldigt elegant presentation.
Claude Bernard priset till Roy Taylor
Första priset att delas ut, Claude Bernard-priset gick i år till Roy Taylor från England. I sin föreläsning ”The aetiology of type 2 diabetes: an experimental medicine odyssey” beskrev han bland annat ”the twin cycle hypothesis”, vilken föreslår att typ 2 diabetes utvecklas genom två cykler av fettinlagring: en i levern, vilket leder till insulinresistens, och en i bukspottskörteln. När insulinresistensen ökar i första cykeln kommer det till slut i den angränsande cykeln leda till överbelastning och diabetesutveckling. Taylor beskriver att det finns en individuell tröskel för när fettinlagringen ”spiller över”, det vill säga när den subcutana fettscellskapaciteten överskrids och betacellens förmåga avtar, vilket ger typ 2 diabetes. Taylor uppfattar typ 2 diabetes som en reversibel sjukdom, och hans kanske mest framträdande kliniska studie med syfte att påvisa detta samband är Diabetes REmissions Clinical Trial, DiRECT, som genomfördes i samarbete med bland annat den tongivande forskaren Mike Lean från Glasgow. Studien visar att en betydande viktminskning kan resultera i en remission av typ 2-diabetes, att typ 2 diabetes är ett reversibelt tillstånd och det är kärnan i DiRECT. Studien som primärt pågick under 12 månader utfördes inom primärvården med en aktiv arm som innehöll en intensiv livsstilsintervention med primärt syfte att uppnå en påtaglig viktnedgång. Totalt 306 individer med typ 2 diabetes utan insulin rekryterades vid 49 olika vårdcentraler i Storbritannien med ett kombinerat primärt utfall med en viktreduktion på minst 15 kg och en diabetesremission definierad så som utsättning av samtliga diabetesläkemedel i kombination med ett HbA1c lägre än 48 mmol/mol under minst 2 månader.
Resultatet från DiRECT [1] visade att efter 12 månader hade 24% av deltagarna i aktiv arm minskat minst 15 kg i vikt kontra inga patienter inom kontrollarmen (p< 0.0001). Nästan hälften (46%) inom aktiv arm uppnådde dessutom en diabetesremission jämfört med endast 4% I kontrollgruppen (OR 19.7, p<0.0001). Med andra ord kan remission av diabetes typ 2 vara en praktisk målsättning inom primärvården och här uppnådd utan kirurgi eller nya potenta viktreducerande läkemedel. En förlängning av studien visar också att en tredjedel fortfarande två år efter studiestart var fria från diabetes. Nya ännu mer färska data som emanerar från DiRECT visar dessutom 13% av de som erhöll ett viktminskningsprogram fortsatte att vara i remission efter hela 5 år. De som bibehöll en lägre vikt fortsatte således att ha uppenbara fördelar och andelen allvarliga medicinska händelser reducerades också inom hela viktminskningsgruppen [2]. Roy Taylor förtjänade verkligen med emfas denna fina utmärkelse. Taylor avslutade att konkludera att typ 2 diabetes har ”en homogen etiologi hos heterogena individer”.
FLOW-studien
En av de största studierna att presenteras under EASD var FLOW-studien, Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly, där Peter Rossing från Danmark var en av talarna. FLOW-studien inleddes 2019 och är den första studien som fokuserar på GLP-1 och njurrelaterade outcomes. Studien är randomiserad och dubbel-blindad, inkluderande ca 3500 studiepersoner med typ 2 diabetes och varierande grad av njursvikt, med syftet att visa minskad progress av kronisk njursvikt och minskad risk för njur- och kardiovaskulär död. Man inkluderade vuxna personer med typ 2 diabetes, HbA1c ≤ 10%, pågående RAS-blockad, eGFR ≥ 50 och ≤ 75 mL/1.73 m2 och urin-albumin/kreatinin > 300 och <5000 mg/g eller eGFR ≥ 25 och ≤ 50 mL/1.73 m2 och urin-albumin/kreatinin > 100 och <5000 mg/g. Studiepersonerna randomiserades till 1 mg semaglutide (GLP-1 agonist) per vecka, eller placebo som tillägg till standardiserad vård vid njursvikt. Studien var eventdriven och avbröts vid interrimsanalys efter i median 3.4 år på grund av många positiva event i förtid. Det primära utfallsmåttet i FLOW-studien var sammansatt av olika delar med njursvikt med minst 50% reduktion av eGFR från baseline, terminal njursvikt (dialys, transplantation eller eGFR< 15 ml/1.73 m2) samt död sekundärt till njursjukdom eller hjärtkärlsjukdom.
Det primära utfallsmåttet var alltså ett sammansatt mått enligt ovan, där behandlingsgruppen hade en 24% minskad risk med HR 0.76 (95% CI 0.66, 0.88), p=0.0003. Absoluta riskreduktionen efter 2 år var 2,7%, med number needed to treat (NNT) på 37. Efter 3 år var motsvarande siffror 4,9% och NNT på 20. Vid subgruppsanalays av det sammansatta utfallsmåttet sågs en icke-signifikant skillnad mellan dem som stod på SGLT-2 hämmare vid baseline eller inte. Skillnaden i minskning av eGFR mellan gruppen var 1.16 mL/min/1.73m2/år (95% CI, 0.86, 1.47), p<0.001. Vad gäller urin-albumin/kreatinin såg en 32% minskad risk i semaglutide-gruppen (0.68, 95% CI 0.62, 0.75). Signifikant minskad risk sågs också för kardiovaskulära utfallsmått (MACE), liksom för död (”all-cause death”). I Semaglutidegruppen sågs en ca 42% minskad risk för att initiera insulinbehandling jämfört med placebogrupppen (HR 0.58, CI 0.46, 0.73) p<0.0001. Säkerhetsmässigt noterades precis som vid övriga studier med GLP-1 agonister framför allt gastrointestinala besvär, ingen ökad risk för akut pankreatit. Sammantaget färre allvarliga händelser med semaglutide jämfört med placebo dessutom. I FLOW kunde dessutom ingen säkert signifikant skillnad observeras för primärt utfall beroende på om deltagarna i studien använde SGLT2-hämmare eller ej, resultaten för njursjukdom, hjärtkärlsjukdom och död var oberoende av om deltagarna hade SGLT-2 hämmare eller ej. Vid studiestart fanns för övrigt inte samma rekommendationer som idag för SGLT-2 hämmare vid njursjukdom men användningen ökade över tid inom studiens gång från 16 till 33%, en dryg dubblering.
Tuttle avslutade sessionen och betonade att detta är en högrisk-population, där 93% hamnar i kategorien ”hög” eller ”mycket hög” risk i KDIGOs riskstratefiering, och att behandlingsstrategin vid kronisk njursjukdom och diabetes bör vara utifrån fyra grundpelare: RAS-blockad, SGLT-hämmare, finerone och semaglutide. Tuttle lyfte också fram att en stor del av dessa patienter inte vet om att de har njursvikt, och att det råder en påtaglig underbehandling.
Sammanfattningsvis är FLOW den allra första större randomiserade studien som primärt fokuserade på renala effekter med GLP-1 agonist (semaglutid) vid typ 2 diabetes och nefropati. Huvudresultatet visar att semaglutid 1mg som veckovis subkutan injektion bromsade progressionen av njursjukdom och dessutom observeras en positiv effekt vad gäller kardiovaskulär sjukdom inklusive all slags dödlighet jämfört med placebo. Samtliga effektmått utföll positiva till fördel för semaglutid enligt hierarkisk testning, Positiva resultat från FLOW vad gäller renala-, kardiovaskulära utfall och dödlighet gäller dessutom oavsett om patienterna hade behandling med SGLT-2 behandling eller ej. Studien publicerades i The New England Journal of Medicine [3] med en kompletterande subanalys kring SGLT2hämmare i Nature Medicine [4].
STENO-1 studien
En ytterligare spännande studie som presenterades av Peter Rossing är STENO-1 studien, som är en kardiovaskulär outcome-studie vid typ 1 diabetes. Vid typ 1 diabetes står i första hand teknik och glukoskontroll i fokus, emedan det vid typ 2 diabetes handlar mer om CVD risk, njursvikt och hjärtsvikt. Få studier har fokuserat på kardiovaskulär risk vid typ 1-diabetes däremot och det saknas en mera holistiskt bild där man väger in hela spektrat av komplikationer. STENO-2 studien fokuserade på komplikationer hos 160 patienter med typ 2 diabetes [5]. STENO-1 kommer omfatta samtliga stora diabetes-center i Danmark och på Grönland amt Färöarna. Studien är prospektiv, cluster-randomiserad , öppen med blindad end-point evaluation. Intensiv och multifaktoriell mål-styrd behandling inleds och styrs bortom dagslägets ”standard care”, och väljs utifrån riskfaktorer (lipider, BMI, hypertoni, albuminuri, hjärtsvikt). Intensivgruppen jämförs mot sedvanlig diabetesvård, och man utvärderar kardiorenala outcomes efter 5 år (4-MACE, sjukhusvårdad hjärtsvikt, CKD i form av terminal njursvikt och minskning i eGFR). Man ämnar inkludera 2000 patienter med duration av typ 1 diabetes över 10 år, ålder > 40 år, och förekomst av antingen njursvikt (albuminuri > 30 mg/g eller eGFR < 60 ml/1,73 m2), tidigare ischemisk hjärtsjukdom, tidigare hjärtsvikt, BMI > 35 kg(m2 eller 10-års CVD risk < 10% utifrån instrumentet Steno Type 1 Risk Engine . En behandlings-algoritm är framtagen för att vägleda den intensiva behandlingen utifrån LDL-nivåer, systoliskt blodtryck, HbA1c och Sotagliflozin, Finerenon, Semaglutide och statin/Ezetimbe/PSCK-9 hämmare insättas. Givet att vissa av dessa läkemedel inte är standard-behandling vid DM typ 1 kommer säkerheten undersökas, så som frekvensen av ketoacidos och hyperkalemi. Rossing avslutade sessionen med att konstatera att det utöver RAS-blockad och glykemisk kontroll saknas data i diabetes typ – populationen, och förhoppningen är att STENO-1 studie ska bidra med kunskap om potentiell njur- och kardiovaskulärt skyddande effekt med SGLT2-hämmaren finerenone och GLP1-receptoagnister. Utmaningen med studien är dock antalet event och förekomst av relvant sjuklighet i gruppen. Frågan blir också om det i denna grupp ska vara behandling utifrån de ”fyra pelarna” som omnämns för typ 2 diabetes, eller om det ska vara ett mera precisionsmedicinskt fokus i denna grupp.
FINEARTS-HF
Den dynamiske professorn John McMurray från Glasgow i Skottland presenterade den viktiga FINEART-HF STUDY inklusive helt nya diabetesrelaterade data. Finerenone är en mineralkortikoidreceptor antagonist (MRA) men olikt spironolakton och eplerenon har läkemedlet ingen steroidstruktur, preparatet har dessutom en kortare halveringstid och är mer selektiv för receptorn versus spironolakton. En annan viktig skillnad kontra spironolakton är mindre sidoeffekter så som avsaknad av sexuella bieffekter och manlig gynekomasti. Dock föreligger liksom vid övriga preparat inom gruppen MRA en ökad risk för hyperkalemi. FIGARO-DKD och FIDELIO-DKD är två stora välgjorda randomiserade studier som har visat att finerenone har positiva effekter på njurar och kardiovaskulära utfall vid typ 2 diabetes med kronisk njursjukdom [6, 7] och en samtidig albuminuri. Patienter med hjärtsvikt och lätt nedsatt eller bibehållen ejektionsfraktion har typiska symtom på hjärtsvikt så som andfåddhet vid ansträngning och benödem och tillståndet är särskilt relaterat till fetma, högt blodtryck och typ 2 diabetes. Dessa patienter utvecklar inte alltid en reducerad ejektionsfraktion med tiden men tillståndet kan ändå accentueras och är i sin tur en viktig orsak till akut sjukhusvård.
FINEARTS-HF är en stor randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie med syfte att studera effekten med finerenone för behandling av patienter med hjärtsvikt och en lätt nedsatt eller bibehållen ejektionsfraktion. Primärt utfall i studien var kardiovaskulär död och episoder med akut hjärtsvikt, definierat så som inläggning alternativt akuta oplanerade besök för hjärtsvikt. Totalt 6.016 patienter med hjärtsvikt och en samtidig ejektionsfraktion (EF) på minst 40% (54% som genomsnitt) randomiserades till finerenon med en maxdos på 20 mg eller 40 mg en gång dagligen beroende på njurfunktionen, alternativt placebo. Ungefär hälften (46%) hade en känd typ 2 diabetes och noterbart är att 14% behandlades med SGLT2-hämmare. Majoriteten av patienterna (69%) hade en funktionsklass motsvarande NYHA klass II för hjärtsvikt och 20% rekryterades direkt i samband med eller inom sju dagar efter en akut hjärtsviktshändelse. Andelen personer med kaliumnivåer > 6,0 mmol/L var vanligare i finerenonegruppen än i placebogruppen (3,0% vs 1,4%) men viktigt att notera är också att risken för hypokalemi samtidigt reducerades vilket också är logiskt förstås. Totalt sett dessutom få sjukhusinläggningar på grund av hyperkalemi i både gruppen med finerenone och placebo (0,5% vs 0,2%). Inga dödsfall kunde relateras till hyperkalemi.
Behandling mer finerenone gav en relativ riskreduktion med 16% vad gäller kardiovaskulär död eller akut hjärtsviktshändelse i den aktiva behandlingsarmen (HR 0.84; P = 0.007). Det sekundära utfallet med akuta hjärtsviktshändelser minskade med 18% (HR 0.82; P = 0.006) men ingen säkert signifikant på det viktiga sekundära utfallet kardiovaskulär död (HR 0.93; 95% CI,0.78 till 1.11). Resultaten för det primära utfallet var konsekvent för samtliga förutbestämda subgrupper inklusive olika grader av nedsatt ejektionsfraktion. Det genomsnittliga systoliska blodtrycket efter 6 månader var 3.4 mmHg lägre i finerenongruppen kontra placebo men en blodtryckseffekt kan inte i sig förklara det positiva primära utfallet. Studien är publicerad i New England Journal of Medicine [8].
Den positiva effekten med finerenone var dessutom helt oberoende av om patienterna hade typ 2 diabetes eller ej och dessutom minskar risken för att utveckla typ 2 diabetes med hela 25% med finerenone som alltså hade en slags diabetesskyddande effekt som en slags bonuseffekt, totalt 9.1% av de som fick placebo utvecklade typ 2 diabetes jämfört med endast 7.2% med finerenone (HR 0.75, p= 0.024). Detta ett viktigt fynd eftersom spironolakton från samma preparatgrupp MRA snarast verkar kunna öka HbA1c enligt tidigare studier? Effekten med reducerad risk för typ 2 diabetes var dessutom oberoende av om SGLT2-hämmare användes eller ej.
Sammanfattningsvis är FINEARTS-HF är den allra första studien med MRA hos patienter med hjärtsvikt och en samtidigt endast lätt nedsatt alternativt bibehållen ejektionsfraktion som visar en klart positiv effekt vad gäller ett primärt kardiovaskulärt utfall. Studien TOPCAT har tidigare undersökt effekten med spironolakton men här noterades ingen tydlig fördel hos patienter med hjärtsvikt och bibehållen ejektionsfraktion [9], samtidigt fanns det flera svagheter med TOPCAT studien vilket gör resultaten där mer svårbedömda. En subanalys av den nordamerikanska populationen påvisade där också kardiovaskulära fördelar. Vid mötet diskuterades särskilt kring möjlighet kombinationsbehandling med SGLT-2 hämmare som sedan tidigare har en bred evidens för denna patientgrupp och där det redan finns tydliga internationella terapirekommendationer, andelen som hade SGLT2-hämmare inom studien var dock låg. Innebär huvudresultatet att det finns en slags positiv klasseffekt inom gruppen MRA eller ej? FINEARTS-HF-studien ger med andra ord bekräftelse på TOPCAT:s nordamerikanska data och indikerar att det möjligen kan vara så men ytterligare studier behövs här för att kunna ge en ökad klarhet. Moderatorn Ellen Vercalsteren från Karolinska Institutet summerade elegant dessa nya studiedata, ”It’s exciting to see that finerenone works on the kidneys and in heart failure while also reducing the risk of diabetes.”
COMBINE
En ytterligare stor studie som presenterades var COMBINE där man undersöker effekterna av veckoinsulinet icodec i kombination med GLP1-agonisten semaglutide hos patienter med typ 2 diabetes. Det primära målet med studien var att bedöma hur väl denna kombination kan förbättra blodsockerkontrollen jämfört med enbart insulin icodec. COMBINE studien består av fyra olika fas 3-studier, och tre av dessa presenterades i Madrid. I COMBINE-1 jämförs IcoSema med insulin icodec och i COMBINE-2 jämförs IcoSema med semaglutide. I COMBINE-3 jämförs IcoSema med basal-bolus regim i forma a v insulin glargin och insulin aspart. I COMBINE-1 visade man att IcoSema gav en 0,66% större minskning av HbA1c jämfört med insulin icodec, och i CONBINE-2 sågs en 0,44% större minskning av HbA1c jämfört med semaglutide. COMBINE-3 slutligen visade samma förändring i HbA1c i kombinationspreparatet jämfört med basal-bolus regimen. IcoSema visade dock signifikant viktminskning hos patienterna, emedan patienterna i insulin icodec samt basal-bolus gruppen ökade i vikt (3,7 kg viktnedgång med IcoSema mot 1,89 kg viktuppgång med insulin icodec och 3,5 kg viktnedgång med IcoSema mot 2,6 kg viktuppgång med basal-bolus regimen). Resultaten visade att kombinationsbehandlingen ledde till en signifikant förbättring av glykemisk kontroll och en minskning av kroppsvikten jämfört med enbart insulin. Studien indikerade också att kombinationen hade en acceptabel säkerhetsprofil, med få allvarliga biverkningar.
QWINT-2
Efsitora är ett nytt intresseväckande veckoinsulin med en ännu längre halveringstid än det långverkande veckoinsulinet icodec. QWINT 2 är en öppen randomiserad studie med totalt 928 insulin-naiva personer med typ 2 diabetes som randomiserades till antingen efsitora en gång per vecka som subkutan injektion alternativt insulin degludec subkutant en gång dagligen under en tidsrymd på totalt 52 veckor. I behandlingsgruppen med efsitora minskade HbA1c från 8.21% till 6.97% och med degludec sjönk samtidigt HbA1c från 8.24% till 7.05%, ingen säkert signifikant skillnad mellan grupperna. Internationella riktlinjer från EASD och ADA förordar att man vid suboptimal glykemisk kontroll som grundregel bör överväga GLP-1 före insättning av insulin vid typ 2 diabetes [10]och ingen skillnad noteras vad gäller detta primära utfall beroende på om GLP-1 agonist användes eller ej. Tiden i målområdet (glukos 3.9-10 mmol/L) mätt med CGM under vecka 48-52 var något högre med efsitora (64%) jämfört med degludec (61%). Antalet händelser med det kombinerade utfallet signifikant hypoglykemi (glukos < 3.0 mmol/L) och assistanskrävande allvarlig hypoglykemi var 0.58 vs 0.45 händelser per deltagare och år med efsitora respektive degludec, ingen säkert signifikant skillnad och en relativt låg frekvens hypoglykemi i bägge grupperna. Inga allvarliga hypoglykemier med efsitora och totalt 6 episoder i behandlingsarmen med degludec. Aningen högre frekvens med milda hypoglykemier med efsitora noteras och ingen skillnad i vikt mellan grupperna i övrigt ”. Studien publicerades direkt efter presentationen i New England Journal of Medicine [11].
Sammanfattningsvis ett studieresultat som kan jämföras med motsvarande studie med icodec, ONWARDS 3 trial [12]. Studien med icodec var dubbelblindad och pågick i 31 veckor med primärt utfall efter 26 veckor och undersökte nyttan med veckoinsulin icodec jämfört med degludec i en grupp med insulinnaiva patienter med typ 2 diabetes. I ONWARDS 3 noteras dock en signifikant bättre effekt vad gäller reduktion av HbA1c med icodec (-0.2%, p= 0.002). Samtidigt ses aningen högre frekvens med det kombinerade utfallet för klinisk signifikant hypoglykemi (< 3.0 mmol/L i glukos) eller assistanskrävande hypoglykemi mellan vecka 0-26, men med en låg frekvens i bägge grupper och ingen säker skillnad efter 31 veckor. Båda dessa veckoinsuliner är högst intressanta och kanske framför allt för primärvården inklusive hemsjukvården, vid EASD talades det om veckoinsuliner som en potentiell ”game-changer for primary care”.
QWINT-5
Studien var öppen och jämförde veckoinsulinet efsitora kontra degludec en gång per dygn hos totalt 692 personer med typ 1 diabetes under totalt 52 veckor i kombination med måltidsinsulinet lispro. Primärt utfall även här HbA1c och resultatet visar att en behandling med efsitora reeducerade HbA1c från 7.88% till 7.41% och inom patientgruppen med degludec sjönk HbA1c på motsvarande vis från 7.94% till 7.36%, skillnaden mellan grupperna var icke signifikant. För det kombinerade utfallet klinisk signifikant hypoglykemi (glukos < 3.0 mmol/L) och assistanskrävande allvarlig hypoglykemi noteras däremot 14.03 vs 11.59 händelser per patient och år under vecka 0-52 med efsitora vs degludec, en relativ riskökning med efsitora på 21% (P =0.016), skillnaden mellan grupperna till efsitoras nackdel var mest uttalat under de första 12 veckorna. Med efsitora noteras dessutom en drygt trefaldigt ökad frekvens med allvarlig hypoglykemi under vecka 0-52 (RR 3.44; p=0.0011). Ett dödsfall inträffade under studien med degludec som inte kunde relateras till insulinbehandling. Diabetesgurun Rickard Bergenstahl från Minnesota i USA som mycket elegant presenterade dessa studiedata vid mötet påpekade att titreringen i QWINT-5 var suboptimal, att det blev för hög boosterdos initialt och att detta kan vara en faktor som gav ett sämre resultat vad gäller hypoglykemi med efsitora. Studien publicerades direkt efter presentationen i The Lancet[13].
Således lika bra effekt på HbA1c med efsitora som med degludec vid typ 1 diabetes men med en samtidigt ökad hypoglykemifrekvens. I den tidigare publicerade studien ONWARDS 6 undersöktes effekten med veckoinsulinet icodec jämfört med degludec vid typ 1 diabetes under totalt 52 veckor [14]. Effekten på HbA1c var även här jämförbar mellan icodec och degludec men för det kombinerade utfallet med klinisk signifikant hypoglykemi (< 3.0 mml/L) och allvarlig assistanskrävande hypoglykemi var frekvensen signifikant högre med icodec versus degludec, en dubblerad risk efter 26 veckor (19.9 vs 10.4 händelser per patient och år (p<0.0001). Samtidigt ingen signifikant skillnad vad gäller risken för allvarlig hypoglykemi. Det är sammantaget tydligt att veckoinsulin med icodec eller efsiftora kan ha en plats vid typ 2 diabetes men vid typ 1 diabetes är det fortfarande lite oklart huruvida fördelarna överväger eller ej, framtida studier kommer förhoppningsvis ge en mer fyllig bild?
Nya riktlinjer vid Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)
Ett annat stort område under årets EASD var levern och diabetes, med fokus på MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, som är det något krångliga men mera rättvisande namnet på det som tidigare kallats ”NAFLD”. Det nya begreppet ska bättre beskriva tillståndet utifrån vad det är, dvs en metabol komplikation och inte utifrån vad det inte är (”non-alcoholic”), även om dessa tillstånd ju ofta kan vara svår att skilja. MASLD beskrivs nu förekomma hos mer än 30% hos alla med mer tydligt lyfter fram att det rör sig om en metabol sjukdom. De gemensamma nya riktlinjerna från EASD, EASL (the European Association for the Study of the Liver) och EASO (the European Association for the Study of the Obesity) publicerades tidigare i somras och presenterades av Hannele Yki-Järvinen, Michael Roden och Frank Tacke [1, 15-17]. MASLD definieras så som en leversteatos i närvaro av en eller flera kardiometaboliska riskfaktorer (bukfetma, hyperglykemi, dyslipidemi etc) och samtidigt en avsaknad av en överdriven alkoholkonsumtion. MASLD är sammantaget den vanligaste kroniska leversjukdomen och inkluderar dels isolerad steatos men också ”metaboliskt dysfunktion-associerad steatohepatit (MASH)”, tidigare kallad för NASH, samt dessutom MASH-relaterad fibros och cirros. Lite lätt komplicerad nomenklatur kanske någon kan tycka (?) här men ändå mer tydligt och strukturerat jämfört med tidigare och i gruppen av steatosleversjukdomar har man dessutom lagt till en helt ny mellanliggande kategori, nämligen MASLD med en måttlig ökad alkoholkonsumtion (MetALD).
Leversjukdom är i grunden ofta ”tyst” förutom i mer avancerade faser det är därför särskilt viktigt att identifiera MASLD hos riskutsatta personer. Personer som har typ 2-diabetes och/eller fetma och som i sin tur utvecklar leversteatos löper således en högre risk för att utveckla fibros och därigenom en progression till en mer allvarlig leversjukdom och man lyfte där särskilt fram bukfetmans negativa betydelse i sammanhanget. Kliniska strategier för att diagnosticera leverfibros vid MASLD inkluderar användning av icke-invasiva tester hos personer som har kardiometabola riskfaktorer, avvikelser i leverenzymnivåer och/eller radiologiska tecken på hepatisk steatos, särskilt i närvaro av typ 2-diabetes eller fetma i kombination med en eller flera metaboliska riskfaktorer.
FIB-4 testet
Fibrosis-4 (FIB-4) är ett icke invasivt, enkelt och allt mer använt biomarkörstest som kan användas för att uppskatta sannolikheten för avancerad leverfibros hos personer med känd eller misstänkt kronisk leversjukdom. Detta index beräknas inom rutinsjukvården med hjälp av patients ålder och resultatet från tre olika vanliga rutinblodprover nämligen; ALAT, ASAT samt trombocyter. Ett FIB-4-testresultat under 1.3 indikerar en låg risk för avancerad leverfibros, 1.30-2.67 indikerar intermediär risk och över 2.67 indikerar en hög risk. Själva testet bygger på att det faktum att när leverfibrosen accentueras, då ökar leverenzymnivåerna och samtidigt minskar trombocyterna. Vid mötet poängterades också begränsningar med detta enkla testförfarande, Gastaldelli poängterade särskilt att “FIB-4 inte är ett helt perfekt verktyg och det är viktigt med en helhetssyn, särskilt om patienten har bestående höga leverenzymnivåer men med ett lågt FIB-4 score och med mer än en metabolisk riksfaktor”. I dessa situationer kan det vara lämpligt att gå vidare med fler tester, till exempel transient elastografi (mätning av leverstelheten) som bättre kan utesluta eller bekräfta en avancerad leverfibros.
Farmakologiska behandlingar rekommenderas för patienter med MASH och en samtidig fibrosgrad F2 eller F3 men inte för MASLD där livsstilsintervention är basen inklusive viktnedgång, kostförändringar, fysisk träning och en låg till ingen alkoholkonsumtion. Både farmakologisk, kirurgiskt och kostinducerad viktminskning är kopplad till en reduktion av leverfett och riktlinjerna lyfter fram den viktiga mer effektiva inkretinläkemedel för viktreduktion och dessutom poängteras nyttan av bariatrisk kirurgi. Tillgången på förbättrade behandlingsalternativ och behovet att mer tidigt identifiera riskindivider är bakgrunden till denna uppdatering av tidigare riktlinjer från 2016 och i samband med EASD presenterades således nya uppdaterade europeiska riktlinjer för diagnos, uppföljning och behandling. Rekommendationerna publicerades samtidigt i tidskrifterna Diabetologia, Journal of Hepatology och Obesity Facts [17-19], se nedanstående två grafer.
Automated Insulin Delivery (AID) vid typ 1 diabetes
Jolien De Meulemeester från Leuven i Belgien presenterade slutligen mycket uppmuntrande resultat även inom fältet diabetesteknik. En prospektiv och relativt stor multicenterstudie med syfte att undersöka effekten med ett semiautomatiskt pumpsystem (Tandem Control IQ) vid typ 1 diabetes. Systemet bygger på manuella måltidsdoser men att systemet mellan måltider fungerar autonomt styrt av CGM och både ”gasar och bromsar”. Totalt 114 barn och 473 vuxna vid 19 olika diabetescentra i Belgien ingick i denna studie som genomfördes under åren 2021/2022 och med en uppföljningstid på hela 12 månader.
Barn som bytte till AID
Hos gruppen med barn hade hela 81% sedan tidigare behandling med insulinpump. Vid baslinjen noterades 50.6% med tid med glukos inom målområdet 3.9-10 mmol/L (TIR) i kombination med 3.7% av tiden med glukos < 3.9 mmol/L (time below range, TBR). HbA1c låg samtidigt på 62 mmol/mol. Resultatet efter ett år visade att TIR ökade till 64.4% efter ett år, en signifikant ökning med hela 12.8% (p<0.001). Vidare sjönk HbA1c till 54 mmol/mol (p<0.001), en reduktion med hela 8 mmol/mol och andelen hypoglykemi reducerades dessutom signifikant till 2.7%. Det som kanske allra mest imponerade var dessutom att andelen frånvaro från skola (barnen) respektive arbete (föräldrarna) reducerades dramatiskt under detta år och tydliga förbättringar även för ett flertal livskvalitetsparametrar. Frånvaron från skolan sjönk från 287 dagar till endast 30 dagar och sjukfrånvaron för föräldrarna sjönk från 247 till 47 dagar.
Vuxna som bytte till AID
Inom den klart större vuxengruppen hade ungefär hälften insulinpump före interventionen och TIR låg i genomsnitt lite högre här på 60% med TBR 4.3% och med ett lägre genomsnittligt HbA1c på 57 mmol/mol. Resultatet efter 12 månaders uppföljning visar av byte till ett semiautomatiskt pumpsystem medför en ökning av TIR till 70.9% (+12.1%, p<0.001) samtidigt som andelen låga värden sjönk även här, TBR (<3.9 mmol/L) drygt halverades till endast 1.9% (p<0.001). HbA1c sjönk dessutom rejält till endast 49 mmol/mol, en signifikant minskning med 8 mmol/mol (p<0.001). Sjukfrånvaron sjönk slutligen mycket påtagligt även med nästan en halvering och ett flertal livskvalitetsformulär indikerade dessutom en tydlig förbättring på flera olika viktiga utfall med AID.
Sammantaget visar dessa fina ”Real World Data” från Belgien åter igen värdet med denna innovativa nya teknologi som hjälper allt fler personer med typ 1 diabetes att både erhålla en optimerad glykemisk kontroll inklusive en lägre risk för hypoglykemi men också med en förbättring av livskvalitet och här noteras som en ren bonus också en unik effekt med en kraftigt reducerad frånvaro från både skola och arbete vilket tillsammans med positiva glykemiska effekter är särskilt spännande i perspektivet hälsoekonomi. Allt fler pusselbitar faller på sin plats och fler patienter med typ 1 diabetes bör kunna erbjudas AID där det finns flera olika system med en bredare evidens att välja bland.
Under en kort ”hot press-release” presenterades en oral GLP-1 analog, CT-996, för patienter med typ 2 diabetes och obesitas. CT-996 beskrev som en cAMP-biased GLP1-receptor analog. På EASD presenterades resultaten av de första 4 veckorna på vuxna med obesitas utan DM typ 2. 25 personer inkluderades och man trappade successivt in preparatet med primär endpoint säkerhet och tolerabilitet, och som sekundär endpoint viktnedgång, farmakokinetik, glukoskontroll. Trots att det vanliga förfarandet brukar vara ”start low and go slow” satsade man här på en ganska snabb upptrappning. Trots detta avslutade 92% studien. Viktnedgång på upp till 7,3% på fyra veckor rapporterades, med ett kliniskt relevant och placebo-kontrollerad viktnedgång på 6,1%. Mixed meal tolerance3 test användes vid baseline och efter 28 dagar för att utvärdera effekter på glukos och insulin. Preparatet hade milda-måttliga gastrointestinala besvär som vanligaste biverkan. En mycket god effekt på vikten alltså, men preparatet gav dessutom en pulsstegring på in snitt 15 slag per minut. Fortsättning följer alltså om detta preparat framöver.
EASD e-Learning expert sessions
Ett lyckat koncept var också de olika sessionerna under konceptet ”EASD e-Learning expert sessions”, där seniora experter tillsammans ledde ett mera interaktivt program som styrdes utifrån åhörarnas frågor och synpunkter. Ämnena var bland annat ”dubbel-diabetes”, CGM vid typ 2 diabetes, omhändertagande av barn och ungdomar med obesitas och diabetes med mera. Sessionerna var ofta mera kliniskt inriktade och var ett bra sätt att kunna lyssna mera lättsamt och få input från hur man arbetar med olika ibland ganska knepiga frågeställningar.
Betyg EASA 2024 – hur bra var konferensen egentligen?
Betyg EASD 2024 – hur bra var konferensen egentligen? Under den sista kvällens SFD diabetologiska afton diskuterades hur bra årets konferens var. ”3,5 av 5 möjliga insulinpennor” föreslogs då man uppfattade årets möte som ett ”mellan-år”, med mycket bra innehåll men kanske inget riktigt stort och banbrytande. Oavsett antal insulinpennor konferensen får i år är det väldigt inspirerande och roligt att delta, och förhoppningen är att fler får möjlighet att åka till Wien 15-19 september 2025!
- Val av konferensstad: 4
- Konferenscentrat: 3,5
- Virtuell plattform: 3
- Möjlighet att i efterhand ta del av innehållet: 2 (snålt att detta endast sträcker sig till 14/10, det är svårt att hinna ikapp!)
- Nya studier: 3
- Sammanfattning av aktuella studier 4
- Värde för pengarna: 3
Jarl Hellman, Överläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala & Sophia Rössner, Överläkare, Karolinska Universitetssjukhuset
1. Lean, M.E., et al., Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, 2018. 391(10120): p. 541-551.
2. Lean, M.E., et al., 5-year follow-up of the randomised Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) of continued support for weight loss maintenance in the UK: an extension study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2024. 12(4): p. 233-246.
3. Perkovic, V., K.R. Tuttle, and R. Pratley, Semaglutide for Chronic Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Reply. N Engl J Med, 2024. 391(18): p. 1757.
4. Mann, J.F.E., et al., Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2 inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med, 2024. 30(10): p. 2849-2856.
5. Gaede, P., et al., Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia, 2016. 59(11): p. 2298-2307.
6. Filippatos, G., et al., Finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes with and without heart failure: a prespecified subgroup analysis of the FIDELIO-DKD trial. Eur J Heart Fail, 2022. 24(6): p. 996-1005.
7. Bakris, G.L., et al., Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2219-2229.
8. Solomon, S.D., et al., Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2024. 391(16): p. 1475-1485.
9. Pitt, B., et al., Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med, 2014. 370(15): p. 1383-92.
10. Davies, M.J., et al., Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2022. 65(12): p. 1925-1966.
11. Wysham, C., et al., Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med, 2024.
12. Lingvay, I., et al., Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2023. 330(3): p. 228-237.
13. Bergenstal, R.M., et al., Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin degludec in adults with type 1 diabetes (QWINT-5): a phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet, 2024. 404(10458): p. 1132-1142.
14. Russell-Jones, D., et al., Once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec as part of a basal-bolus regimen in individuals with type 1 diabetes (ONWARDS 6): a phase 3a, randomised, open-label, treat-to-target trial. Lancet, 2023. 402(10413): p. 1636-1647.
15. Blond, E., et al., EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease in severely obese people: do they lead to over-referral? Diabetologia, 2017. 60(7): p. 1218-1222.
16. European Association for the Study of the, L., D. European Association for the Study of, and O. European Association for the Study of, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia, 2024.
17. European Association for the Study of the, L., D. European Association for the Study of, and O. European Association for the Study of, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the Management of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). Obes Facts, 2024. 17(4): p. 374-444.
18. European Association for the Study of the, L., D. European Association for the Study of, and O. European Association for the Study of, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia, 2024. 67(11): p. 2375-2392.
19. European Association for the Study of the Liver . Electronic address, e.e.e., et al., EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol, 2024. 81(3): p. 492-542.
Rapport från EASD på uppdrag från DiabetologNytt
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
