EASD 2021 dag 3
Välkomna till en fullmatad dag. När jag först hörde om substansen tirzepatid för några år sedan gjorde jag en mental notering ”framtiden för inkretinbaserad behandling?” I år har vi sett data som verkar ge svar på den frågan så ni får ursäkta om den här sessionen tar en stor del av rapporten idag. Observera att frågetecken saknas i rubriken nedan.
Next step in incretin therapy: from single to dual agonism
Så vad är tirzepatid? En kombinerad GLP1- och GIP receptor analog med förlängd verkan som kan ges en gång/vecka. Vad GLP1 gör vet vi, så vad gör GIP? Stimulerar också glukosberoende insulinfrisättning, minskar aptit men ger inte illamående och påverkar inte magsäckstömning. Det stimulerar glukagon vilket kan synas kontraproduktivt. Vidare har det effekter på subkutan fettväv med ökad insulinkänslighet och sannolikt ökad insulinkänslighet i muskel. Ger viktminskning i likhet med GLP1.
Professor Melanie Davies, Leicester, UK, är först ut ned översikt. Eli Lilly har ett omfattande studieprogram där diabetes-serien heter SURPASS och obesitas-serien SURMOUNT (Websters Dictionary: Surpass – to be greater, better or stronger than, Surmount – to rise above or prevail over), namngivet med självförtroende. Fokus idag på SURPASS-studierna. Som jag redan berört har man i fas tre-studien SURPASS-2 jämfört sig med semaglutid 1 mg i 52 veckor och visar för de tre styrkorna 5, 10 och 15 mg en viktminskning med 8.5%, 11.0% och 13.1% och större minskning av HbA1c jf semaglutid 1 mg för alla styrkor. Kom ihåg då att Novo Nordisk i en annan studie visat 9.6% viktminskning med semaglutid 2.4 mg.
Professor Tim Heise, Neuss, Tyskland, kunde i en substudie av SURPASS-2 med både hyperinsulinemisk och hyperglykemisk clamp visa att insulinsekretion och insulinkänslighet ökade mer med tirzepatid jf semaglutid och att även ytan under glukoskurvan vid måltidstest var lägre för tirzepatid.
Tadej Battelino från Slovenien visade med CGM i SURPASS-3 att jf med insulin degludec nåddes time-in-range (TIR) med den striktaste definitionen 3.9 – 7.8 mmol/L hos 73% av patienter med 10 och 15 mg tirzepatid jf med 48% med degludec.
Kenneth Cusi, Newberry, USA, visade i en substudie av SURPASS-3 (jf med degludec) hos personer med högt BMI, snitt 34, att tirzepatid gav minskad leverförfettning och att även perifert subkutant fett på buken och intraabdominellt fett minskade, allt mätt med MRI. I tirzepatid-gruppen nådde nästan 50% ner till gränsen för leversteatos som ligger på 6% av leverparenkymet, från att ha börjat på i snitt 17%.
Sen fyllde Stefano del Prato på med resultat från SURPASS-4, tirzepatid jf med insulin glargin, men ni anar redan hur den jämförelsen slutar så jag går vidare med kommentaren från professor Jan Eriksson i Uppsala som inte heller hittade några större frågetecken och förutsåg att tirzepatid snart kommer att ta plats i behandlingsalgoritmerna mest sannolikt på andra eller tredje plats med en potential att rycka upp till förstaplatsen. För det krävs förstås en kardiovaskulär säkerhetsstudie, den heter SURPASS-CVOT, innehåller 12500 patienter, jämförelse tirzepatid – dulaglutid 1.5 mg. Dulaglutid har ju tidigare visat kardiovaskulär superiority mot placebo i REWIND-studien så det blir en intressant jämförelse. Studien beräknas presenteras 2025.
Don´t stop moving
En liten blänkare från sessionen om fysisk aktivitet. En dansk studie visar att HIIT (High Intensity Interval Training) förbättrar insulinkänslighet, kondition och mitokondriefunktion hos personer med diabetes typ 2 men inte lika bra hos personer utan diabetes. Försökspersonerna tränade 4 x 4 minuter på 90 % av maxpuls med tre minuters återhämtning, totalt 35 minuter tre gånger per vecka i 12 veckor. Många studier har visat positiva effekter av HIIT, träningen låter enkel men det är den inte. Alla som prövat max ansträngning i tre minuter vet att kroppen protesterar, den vill inte att vi ska ta ut oss maximalt och praktiken visar att det mest är eliten som regelbundet använder HIIT. I min ålder finns det också en klar association mellan max ansträngning och förmaksflimmer.
Diverse hittegods från olika sessioner
Från Steno i Danmark rapporteras att empagliflozin inte påverkade upptaget av FFA och glukos i muskel i en crossoverstudie mot placebo, detta till skillnad mot en studie av dapagliflozin som visat ökat upptag av fr.a. FFA.
Robert Pietschner från Tyskland visade att hos patienter med kronisk hjärtsvikt som fick empagliflozin 10 mg ökade halten β-OH-butyrat med 33 % vilket anses positivt för hjärtats energiomsättning. Han kunde samtidigt visa att blodtrycksminskningen var negativt relaterad till ketonstegringen, mer ketoner gav lägre pos effekt på trycket. Det är också känt att β-OH-butyrat är blodtryckshöjande. Potentiellt negativt alltså när man nu börjar diskutera tillskott av ketoner till personer med hjärtsvikt.
Hansen från Gentofte har gjort CT av hjärta hos patienter som fått 1.8 mg liraglutid dagligen i 26 veckor och redovisar en minskning av fettväv i hjärtat, oförändrat med placebo. Spekulationer om att det kan bidra till pos hjärteffekt.
Thomsen i Danmark visar att kolhydratreducerad kost (KH 30 energiprocent) jämfört med normalkost (KH 50 energiprocent) ger en omfördelning av blodfetter med minskning av mer aterogena small dense LDL-C, ökning av mindre aterogena large buoyant LDL-C och ökning av HDL. Samma är visat för SGLT2-hämmare som ju också ger ”glukosbristmetabolism” via ökad utsöndring av glukos i stället för minskad tillförsel. Kan vi komma upp ur skyttegravarna när det gäller kolhydratreduktion som behandling av diabetes typ 2? Det är idag ett accepterat behandlingsalternativ när det gäller förändring av levnadsvanor vid diabetes typ 2 och obesitas.
56th Minkowski lecture
Ännu ett av de stora prisen som jag inte tänker redovisa. Pristagare är Amelie Bondfond från Lille, Frankrike och titeln är: Hunt for rare variants and pretty little things in the genetics of diabetes. Om ni spårar en viss bias mot genforskning hos rapportören så kanske ni har rätt. Det kan dels bero på att min enkla hjärna snart tappar tråden bland snippar och alleler och dels på att jag fortfarande har svårt att koppla avgörande kliniska framsteg till genforskning. Rätta mig om jag har fel.
Så till nästa kliniska höjdpunkt
EMPEROR-preserved
EMPEROR-reduced (E-red) presenterades förra året med resultat liknande DAPA HF och har lett till indikationen hjärtsvikt med eller utan diabetes för empagliflozin i Sverige liksom tidigare dapagliflozin, dapa har subvention, empa ännu inte. Nu är det dags för EMPEROR-preserved (E-pres), behandling av patienter med EF>40%, en notoriskt svårbehandlad grupp och såvitt jag vet finns det bara en tidigare studie som visat påtagligt positiva resultat, PARAGON med sacubitril/valsartan. E-pres presenterades första gången på ESC i slutet av augusti och den definitiva publikationen i Circulation är ännu inte ute även om det accepterade manuskriptet har lagts ut. 5988 patienter från 622 kliniker i 23 länder har randomiserats till 10 mg empagliflozin eller placebo. 49% hade diabetes, genomsnittligt EF 54%, eGFR 60 mL/min. 81% hade RAS-blockad eller sac/vals, 87% β-blockare. Huvudhypotes en komposit av hospitalisering för hjärtsvikt och kardiovaskulär död. 21% riskreduktion mot placebo nåddes med ett NNT på 31. Mortalitet skilde inte mellan grupperna så hela resultatet drivs av hospitalisering för hjärtsvikt. Livskvalitet och NYHA-klass också skillnad som förväntat. Ingen skillnad i resultat för patienter med eller utan diabetes. I placebogruppen föll eGFR mer hos patienter med diabetes än i grupperna prediabetes (=IFG, ADA-kriterier) och nondiabetes. 4 fall av ketoacidos, fler svampinfektioner f ö ingen skillnad AE och SAE mot placebo.
Milton Packer, USA, gav en intressant jämförelse mellan E-pres och E-red vad gäller njurutfall där E-pres överraskande nog inte visade någon skillnad i njurutfall mellan grupperna. E-red hade ju en klart positiv effekt. Subgruppering visar att lägre EF i E-pres är förenat med bättre njurutfall, med högre EF ingen skillnad. Det leder in på diagnostik av HFpEF i studien. Anna Norhammar i Stockholm var inkallad som kommentator och hon lyfte fram att inte alla inkluderade patienter verkade ha ultraljudsverifierade tecken på diastolisk dysfunktion med ökat diastoliskt fyllnadstryck och hur har man då ställt diagnosen svikt? Enbart symptom? Milton Packer visade karakteristika för patienter med högst EF och fann en majoritet kvinnor med hypertoni, sade själv att många kanske bara hade ”shortness of breath” och inte äkta hjärtsvikt. En akademisk fråga kanske, resultatet är i alla fall mycket glädjande och Anna Norhammar instämde i hyllningskören.
Alltid trevligt att rapportera om positiva resultat med verklig betydelse för folkhälsan, kardiologer och njurläkare har redan satt in SGLT2-hämmare överst på sina rek-listor.
Imorgon kommer ADA/EASD riktlinjer för behandling av diabetes typ1 att presenteras så det tar nog större delen av rapporten, ni kan redan nu läsa på lite i förväg, dokumentet ligger ute på https://diabetologia-journal.org/wp-content/uploads/2021/09/Holt.pdf
Ha en fortsatt trevlig kväll
Anders Frid
doctor.frid@gmail.com