Abstract
Av tradition behandlas Typ 1 diabetes mycket aktivt I Sverige. Vi var tidiga med att visa att god metabol kontroll förhindrar diabeteskomplikationer. Under senare år förs HbA1c från alla mottagningsbesök in i kvalitetsregister, vilket på ett positivt sätt har bidragit till att många kliniker intensifierat sin behandling och sänkt HbA1c. Tyvärr tycks en sidoeffekt blivit en överambitiös strävan, både bland en del patienter/patientföräldrar och diabetesteam, att inte bara ha bra HbA1c utan så lågt HbA1c som möjligt.

Det viktiga borde vara att patienter har ett tillräckligt bra HbA1c (<58 mmol/mol) för att inte få svåra komplikationer.  För patienter, särskilt barn och ungdomar, utan egen insulinsekretion, kan ett alltför lågt HbA1c vara riskabelt. Kvalitetsregister är värdefulla, men bör inte redovisa klinikers medel/medianHbA1c utan proportion patienter som har för högt, och möjligen även för lågt, HbA1c.

Keywords: HbA1c, Type 1 diabetes, children, microangiopathy, hypoglycaemia, benchmarking, treatment goals

Bakgrund

Att bra blodsockerbalans är viktigt vid diabetes är välkänt. Registrering av HbA1c i nationella register visade tydligt att det är stor spridning på svenska barnklinikers medelHbA1c, men resultaten föreföll inte medföra några tydliga förändringar förrän anonymiseringen hävdes och resultaten för enskilda kliniker blev offentliga.

Sjukvårdshuvudmännen blev intresserade, och många diabetesteam ville kanske inte skylta med högre HbA1c-medel än andra. På några år sjönk medel-HbA1c ganska dramatiskt på åtskilliga kliniker. Offentliggörande av medelHbA1c medförde, på gott och ont, en förändrad policy hos flera diabetesteam, inte minst på barn- och ungdomskliniker i Sverige.

Det är en intensiv aktivitet att sänka diabetesbarnens HbA1c. I grunden är detta bra. Även om HbA1c inte är någon perfekt spegel av blodsockernivån, där patienter med precis samma genomsnittliga blodsocker kan få ganska olika HbA1c (1,2), så vet vi att för högt HbA1c är associerat till långtidskomplikationer. Men hur lågt HbA1c behövs för att patienterna ska undvika svåra komplikationer på sikt?

HbA1c och dess relation till mikroangiopati vid Typ 1 diabetes

När  DCCT-studien (3) 1993 bevisade att intensiv diabetesbehandling med lägre HbA1c minskar risken för sena komplikationer blev det ingen överraskning för diabetesvården  i Sverige. Nordiska studier, om än mindre, hade visat samma resultat tidigare och resultatet av Linköping Complication Study, med uppföljning av alla i Linköpingklinikens upptagningsområde sedan 1960 som fått diabetes < 15 års ålder, visade att risken för svår njurskada hade reducerats radikalt i en oselekterad total patientpopulation (4). Svåra ögonskador  som krävt laserbehandling kunde närmast fullständigt förhindras (5).

Hos patienter med medelHbA1c 8.5 % (mono-S) utvecklade svår retinopati och knappt hälften svår nefropati. Medveten om svårigheterna att översätta dessa HbA1c-värden till nutidens nmol/mol, så vågar man nog ändå säga att HbA1c 80 mmol/mol verkade väldigt riskabelt!

I en senare populationsstudie i Sydöstra sjukvårdsregionen har vi prospektivt följt HbA1c hos alla  patienter som i åldern 0-35 år fått  vad som bedömts vara Typ 1 diabetes  från debuten 1983-87  (VISS-studien).  Fortfarande efter ett par decennier så har ingen med klar Typ 1 diabetes utvecklat svår retinopati som krävt laserbehandling med ett medelHbA1c från debuten <58 mmol/mol och ingen patient har fått svår nefropati (makroalbuminuri) om medelHbA1c legat <68 mmol/mol (Opubl data).

Återigen tycks ett HbA1c <60 mmol/mol vara ganska betryggande när det gäller risken att uveckla mikroangiopati närmaste decennierna, och detta uppenbarligen t.o.m. i ett material som innehåller inte bara patienter som insjuknat som barn utan också som unga vuxna.

Vad gäller makroangiopati är det svårt att sätta en absolut gräns under vilken HbA1c bör ligga för att undvika ex hjärtinfarkt eller stroke på sikt, men även om risken kan öka redan vid liten ökning av fasteblodsocker, så finns det egentligen inga bra prospektiva långtidsstudier som gäller makrovaskulär sjukdom i relation till HbA1c hos  patienter med Typ 1 diabetes.

HbA1c och dess relation till svår hypoglykemi

Om det kan förefalla klart att HbA1c bör ligga under 58 mmol/mol, vilket råkar stämma väldigt väl med de internationella rekommendationer som finns ex för barn meddiabetes (Internationellt rekommenderas HbA1c <58 mmol/mol (motsvarande svenskt mono-S HbA1c <6.5% eller DCCT-HbA1c< 7.5%) (6), är det inte lika klart  hur LÅGT HbA1c man bör tolerera utan risk för farlig hypoglykemi. 

Erfarenheten är att det är svårt att undvika svåra hypoglykemier vid mycket lågt HbA1c. I Linköping lyckades vi hålla frekvensen svåra hypoglykemier nere på en incidens av ca 10/100 patienter/år (7,8) vilket givetvis inte är en acceptabel nivå. Medvetslöshet med kramper är aldrig en acceptabel biverkan av en behandling, i all synnerhet som svår hypoglykemi enligt många studier kan leda till negativa effekter på hjärnans funktion (9) och i värsta fall död (10,11), t.o.m. i sällsynta fall på barn i Sverige (12).

Bibehållen egen insulinsekretion minskar risken för svår hypoglykemi (en fyrfaldigt mindre risk i DCCT-studiens intensivarm)  (13), och vi följer alltsedan 1976 rutinmässigt kvarvarande C-peptid regelbundet på våra patienter (14). Om en patient har kvar egen insulinsekretion blir blodsockerbalansen bättre, risken för svåra hypoglykemier, liksom ketoacidos (15), minskar, och HbA1c kan då tillåtas ligga ner mot 40 mmol/mol, enstaka fall rentav lägre, hos patienter  med synnerligen stabil blodsockerbalans  och blodsockervärden sällan < 3.5 mmol/l. Utan egen kvarvarande insulinsekretion vill vi däremot inte rekommendera HbA1c < 45 mmol/mol.

Att C-peptid på många kliniker inte följs hos patienter med Typ 1diabetes är uttryck för ett märkligt ointresse för produktionen av det hormon (insulin) som är avgörande för sjukdomen. Det förefaller naturligt att man bör veta något om den kvarvarande insulinsekretionen, i all synnerhet om man försöker uppnå mycket lågt HbA1c. Därtill borde det förstås ligga i varje kliniks intresse att göra vad man kan  för att rädda kvarvarande insulinsekretion som vi vet är så viktig (16), ex genom att delta i kliniska studier med möjlig terapeutisk nytta för patienten.

Benchmarking 

Att följa de internationella riktlinjerna med HbA1c <58 mmol/mol innebär inte att en kliniks medelHbA1c. ska ligga under 58, utan målsättningen ska vara att ALLA patienter ska ha HbA1c <58. Enligt flera studier och mångas erfarenhet ökar risken för allvarliga hypoglykemier vid extremt låga HbA1c-värden hos patienter utan egen kvarvarande insulinsekretion. Därför är det rimligt att rekommendera en nedre gräns för HbA1c hos patienter utan egen insulinsekretion.

Vid vår klinik rekommenderar vi att HbA1c ska ligga mellan 45-55 mmol/mol, där 50 är idealiskt, förutom hos patienter med kvarvarande insulinsekretion och mycket jämna blodsockervärden då lägre HbA1c kan gå bra. Mycket låga HbA1c-värden hos patienter, särskilt små barn, utan egen kvarvarande insulinsekretion är att ta onödiga och potentiellt allvarliga risker.

Benchmarking är ofta värdefullt. Nationella register bör redovisa andel patienter som når resp inte når gränsvärdet 58 mmol/mol, gärna också hur stor andel av patienterna som ligger ex över 70 mmol/mol. Man kan överväga om man också borde redovisa antal patienter utan kvarvarande egen insulinsekretion med riskabelt låg HbA1c-nivå.

Däremot är klinikers medelvärden eller medianvärden sannolikt inte bara onödig statistik utan kanske rentav skadlig. Inte nog med att sjukvårdshuvudmän kan dra felaktiga slutsatser, utan det kan finnas  diabetesteam, eller medlemmar i diabetesteam, som i någon sorts ambition att vara ”bäst” driver sina patienter och deras föräldrar till en behandlingsintensitet som både leder till direkt farliga blodsockernivåer, och också till en situation där det inte går ut på att leva med sin diabetes, utan snarare för sindiabetes.

Ett stort antal injektioner och blodsockerbestämningar är egentligen inget vi har enbart anledning att vara stolta över, även om det ofta krävs för god blodsockerbalans, utan snarare ett uttryck för att vi misslyckats att åstadkomma en behandling där barn och ungdomar med diabetes, kan slippa en tung behandling och leva ett normalare, om än givetvis inte normalt, liv.

Slutsats

• Målsättning för behandlingen av Typ 1 diabetes hos barn och ungdomar bör vara god livskvalité, normal tillväxt och utveckling och ett så långt och bra liv som möjligt.

• Kunskap/utbildning, psykosocialt stöd och empati har avgörande betydelse och diabetesteamen bör ha resurser till att ge detta. Självklart ska diabetesbarn också ha rätt till moderna hjälpmedel, ex insulinpumpar och glukossensorer, för dem dessa hjälpmedel passar.

• Det är också självklart att kliniker ska kunna ge sina patienter rätt att, om de så vill, delta i kliniska studier med möjlig terapeutisk nytta.

• Vi bör göra allt vi kan för att de ska uppnå en så bra blodsockerbalans som möjligt och ett bra HbA1c, varken för högt eller för lågt, där de mår bra och kan undvika både akuta och sena diabeteskomplikationer.

• Vi har bra och värdefulla kvalitetsregister i Sverige som kan bidra till både mer jämlik vård och  till ökade insatser ex genom att de redovisar en kliniks proportion av patienter som har bra HbA1c-värden, inte för höga, och inte heller riskabelt låga.

Referenser

1. Sartore G, Chilelli NC, Burlina S, Di Stefano P, Piarulli F, Fedele D, Mosca A, Lapolla A. The importance of HbA1c and glucose variability in patients with type 1 and type 2 diabetes: outcome of continuous glucose monitoring (CGM). Acta Diabetol. 2012 Dec;49 Suppl 1:S153-60
2. Gloria-Bottini F, Antonacci E, Cozzoli E, De Acetis C, Bottini E.The effect of genetic variability on the correlation between blood glucose and glycated hemoglobin levels. Metabolism. 2011 Feb;60(2):250-5
3. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86.
4. Bojestig M, Arnqvist HJ, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994;330:15-8.
5. Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist H, Ludvigsson J: Declining incidence of severe retinopathy and persisting decrease of nephropathy in an unselected population of Type 1 diabetes – the Linkoping diabetes Complication Study.  Diabetologia 2004;47:1266-72.
6. Hanas R, Donaghue KC, Klingensmith G, Swift PG. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2009 compendium. Introduction. Pediatr diabetes. 2009 Sep;10 Suppl 12:1-2
7. Nordfeldt S, Ludvigsson J: Severe hypoglycemia in children with IDDM: a prospective population study 1992-1994.  diabetesCare 20:497-502, 1997
8. Nordfeldt S, Ludvigsson J: Adverse events in intensively treated children and adolescents with type 1 diabetes.  Acta Pediatrica 88:1184-1193, 1999
9. Bjørgaas MR. Cerebral effects of severe hypoglycemia in young people with type 1 diabetes. Pediatr diabetes. 2012 Feb;13(1):100-7
10. McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, Shah ND, Wermers RA, Smith SA. Increased mortality of patients with diabetesreporting severe hypoglycemia. diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1897-901.
11. Sovik O, Thordarson H. Dead-in-bed syndrome in young diabetic patients. diabetes Care. 1999 Mar;22 Suppl 2:B40-2.
12. Hanas R, Ludvigsson J.Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump therapy in children and adolescents. Pediatrdiabetes. 2006 Aug;7 Suppl 4:32-8.
13. Steffes MW, Sibley S, Jackson M, Thomas W: Beta-cell function and the development of diabetes-related complications in the diabetes Control and Complications Trial. diabetes Care 26, 832-836 (2003)
14. Nordwall M, Ludvigsson J: Clinical manifestations and beta cell function in Swedish diabetic children have remained unchanged during the last 25 years. diabetes Metab Res Rev 24, 472-479 (2008)
15. Madsbad S, Alberti KG,  Binder C, Burrin JM, Faber  OK, Krarup  T, Regeur L: Role of residual insulin secretion in protecting against ketoacidosis in insulin-dependent diabetes. Br Med J 2, 1257-1259 (1979)
16. Ludvigsson J C-peptide in diabetes diagnosis and therapy. Front Biosci (Elite Ed). 2013 Jan 1;5:214-23

Artikel skriven för DiabetologNytt

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt