Fetma och viktminskning förändrar markeringar på DNA som styr genuttryck. En nya studie, som publiceras i vetenskapstidskriften Cell Reports, skulle kunna förklara hur viktminskningskirurgi i de flesta fall också leder till att fetmarelaterade sjukdomar går tillbaka.

Viktminskningskirurgi, så kallad gastric bypass, kan drastiskt minska kroppsvikten hos överviktiga på kort tid. Hos de allra flesta patienterna leder operationen också till att typ 2-diabetes och andra fetmarelaterade sjukdomar minskar, men det har hittills inte varit känt hur det går till. Rönen från den nya studien, som forskare utförts av forskare på Karolinska institutet och Köpenhamns universitet, skulle kunna förklara hur viktminskningskirurgi leder till förändringar i genuttryck.

Gener som styr den metabola hälsan

– Vi visar att hos kraftigt överviktiga människor återspeglas den dåliga metabola hälsan i uttrycket av gener som styr hur man bränner och lagrar fett i muskeln. Efter operationen återställs nivåerna av dessa gener till samma nivå som hos normalviktiga individer, vilket speglar viktminskningen och sammanfaller med att patienternas ämnesomsättning förbättras, säger Juleen Zierath vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet, en av forskarna bakom studien.

Epigenetiska förändringar

I studien togs muskelbiopsier från en mindre grupp överviktiga kvinnor före och efter viktminskningskirurgin, samt från en kontrollgrupp med normalviktiga kvinnor. När forskarna undersökte gener som har med ämnesomsättningen att göra visade det sig att viktminskningen orsakade förändringar i mängden metylgrupper som finns på DNA. Metylgrupperna är en slags kemiska markeringar som ingår i det så kallade epigenomet och kan ändra aktiveringen av gener utan att själva DNA-sekvensen påverkats.
Metyleringen av två gener som kontrollerar glukos- och fettmetabolism (PGC-1alpha och PDK4) var förändrad hos överviktiga personer, men återställdes efter viktminskningen som följde på operationen.

Utveckla nya läkemedel

De nya resultaten tyder på att miljöpåverkan – i det här fallet näringsstatus och viktminskning – kan reglera genuttryck genom att ändra på metyleringen av generna. Resultaten motsäger uppfattningen att epigenomet är statiskt och att metylgrupper som fästs vid DNA inte kan avlägsnas. I förlängningen kan resultaten vara betydelsefulla för utvecklingen av nya läkemedel mot exempelvis insulinresistens vid fetma eller typ 2-diabetes, hoppas forskarna.

Källa: Pressmeddelande från Karolinska institutet
Foto: Ulf Sirborn (Juleen Zierath)

Länk till den vetenskapliga artikeln i Cell Reports

http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247%2813%2900125-3

Cell Reports, Volume 3, Issue 4, 1020-1027, 11 April 2013
Copyright © 2013 The Authors
10.1016/j.celrep.2013.03.018

Referred to by: An erratum has been published for this article

Authors

Romain Barres, Henriette Kirchner, Morten Rasmussen, Jie Yan, Francisc R. Kantor, Anna Krook, Erik Näslund, Juleen R. ZierathSee Affiliations

• Highlights
• Gastric-bypass-induced weight loss affects expression of metabolic genes in muscle
• Gastric-bypass-induced weight loss normalizes promoter methylation levels
• Methylation at non-CpG sites affects gene expression
• DNA methyltransferase 1 is altered in gastric-bypass-induced weight loss

Summary

DNA methylation provides a mechanism by which environmental factors can control insulin sensitivity in obesity. Here, we assessed DNA methylation in skeletal muscle from obese people before and after Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Obesity was associated with altered expression of a subset of genes enriched in metabolic process and mitochondrial function. After weight loss, the expression of the majority of the identified genes was normalized to levels observed in normal-weight, healthy controls. Among the 14 metabolic genes analyzed, promoter methylation of 11 genes was normalized to levels observed in the normal-weight, healthy subjects. Using bisulfite sequencing, we show that promoter methylation of PGC-1α and PDK4 is altered with obesity and restored to nonobese levels after RYGB-induced weight loss. A genome-wide DNA methylation analysis of skeletal muscle revealed that obesity is associated with hypermethylation at CpG shores and exonic regions close to transcription start sites. Our results provide evidence that obesity and RYGB-induced weight loss have a dynamic effect on the epigenome.

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt