Arkiv alla nyheter

T2DM beh experimentellt. Karolinska. Science Transl Med

Ny metod kan förbättra behandling av diabetes

Högt blodsocker kan orsaka komplikationer vid diabetes. Nu har forskare vid Karolinska institutet identifierat en läkemedelssubstans som hämmar ett protein och sänker blodsockervärdet.

Höga blodsockervärden kan orsaka en rad olika komplikationer vid typ 1- och typ 2-diabetes.

Flera olika blodsockersänkande läkemedel används för närvarande vid behandling av diabetes, men inget av dem kan stoppa sjukdomsförloppet. 

För att förhindra utvecklingen av typ 1- och typ 2-diabetes är det därför viktigt att upprätthålla funktionen hos de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln.

Syrebrist minskar betacellers aktivitet

Men vid diabetes utmanas betacellerna att producera stora mängder insulin och en studie från Karolinska institutet visar att detta leder till syrebrist. Då ökar nivåerna av proteinet HIF-1a (se faktaruta), vilket i sin tur minskar betacellernas aktivitet.

Forskare vid Karolinska institutet har nu identifierat en ny läkemedelssubstans som bevarar aktiviteten hos dessa insulinproducerande betaceller och förhindrar högt blodsocker i möss.

– Genom att behandla diabetiska möss med HIF-1a-hämmaren PX-478 lyckades vi sänka deras blodsockervärden, säger studiens försteförfattare Erwin Ilegems, forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska institutet.

Upptäckt fick Nobelpriset i medicin

Proteinet HIF-1a (hypoxia-inducible factor-1a) reglerar kroppens svar på syrebrist (hypoxi).

Upptäckten av HIF-1a belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2019 och detta protein har visat sig vara involverat i många olika sjukdomar.

HIF-1a-hämmaren PX-478 utvecklades från början som cancerläkemedel och har visat sig tolereras väl i kliniska fas I-studier på patienter.

Forskarna kunde visa att den effekten av PX-478 vid diabetes främst berodde på förbättrad aktivitet hos betacellerna i bukspottkörteln.

Nuvarande behandling tröttar ut celler

Eftersom det är väl känt att insulinproduktionen minskar vid diabetes har tidigare behandlingsstrategier mest fokuserat på att förbättra betacellernas insulinproduktion.

Detta tillvägagångssätt har dock inte varit så framgångsrikt som man hoppats.

– Nuvarande behandlingar som riktar sig mot betaceller har bara en tillfällig positiv effekt på insulinutsöndringen. På lång sikt leder dessa läkemedel till utmattning av betacellerna, säger Per-Olof Berggren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Långtidsbehandling av diabetes

Till skillnad från andra behandlingar förbättrar PX-478 aktiviteten hos betacellerna utan att förstärka insulinutsöndringen. Forskarna tror därför att den kan förhindra att betacellerna tröttas ut och därmed vara mer effektiv vid långtidsbehandling av diabetes.

Forskarna planerar nu att gå vidare och undersöka om resultaten hos möss kan överföras till människa. Förhoppningen är att kunna testa substansen i kliniska prövningar.

Vetenskaplig studie:

HIF-1alpha inhibitor PX-478 preserves pancreatic b cell function in diabetes, Science Translational Medicine.

https://www.researchgate.net/publication/359609829_HIF-1a_inhibitor_PX-478_preserves_pancreatic_b_cell_function_in_diabetes

Press release Karolinska Institutet och

Per-Olof Berggren, professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska institutet, 

Nyhetsinfo

Jorge Correia

Burcak Yesildag

Edurne Berra

Teresa S. Pereira

Per-Olof Berggren

Abstract

During progression of type 2 diabetes, pancreatic β cells are subjected to sustained metabolic overload. We postulated that this state mediates a hypoxic phenotype driven by hypoxia-inducible factor–1α (HIF-1α) and that treatment with the HIF-1α inhibitor PX-478 would improve β cell function. Our studies showed that the HIF-1α protein was present in pancreatic β cells of diabetic mouse models. In mouse islets with high glucose metabolism, the emergence of intracellular Ca ²⁺ oscillations at low glucose concentration and the abnormally high basal release of insulin were suppressed by treatment with the HIF-1α inhibitor PX-478, indicating improvement of β cell function. Treatment of db/db mice with PX-478 prevented the rise of glycemia and diabetes progression by maintenance of elevated plasma insulin concentration. In streptozotocin-induced diabetic mice, PX-478 improved the recovery of glucose homeostasis. Islets isolated from these mice showed hallmarks of improved β cell function including elevation of insulin content, increased expression of genes involved in β cell function and maturity, inhibition of dedifferentiation markers, and formation of mature insulin granules. In response to PX-478 treatment, human islet organoids chronically exposed to high glucose presented improved stimulation index of glucose-induced insulin secretion. These results suggest that the HIF-1α inhibitor PX-478 has the potential to act as an antidiabetic therapeutic agent that preserves β cell function under metabolic overload.

www red DiabetologNytt

Facebook
LinkedIn
Email
WhatsApp