En avhandling som med en och samma metod undersöker både en klinisk behandlingsmetod för diabetes typ 1 och mekanismer för blodkärlstillväxt tilldelas SFD:s pris för årets prekliniska avhandling

Årets mottagare av SFD:s pris för årets prekliniska avhandling, Gustaf Christoffersson, disputerade vid Institutionen för medicinsk cellbiologi vid Uppsala universitet med avhandlingen ”Leukocytes in Angiogenesis: Learning From Transplanted Pancreatic Islets”.

I avhandlingen har Gustaf undersökt muskel som ett nytt transplantationsställe för isolerade Langerhanska cellöar, samt använt den experimentella modell han utvecklat för att studera detta för att även titta på mekanismer för blodkärlstillväxt.

Alltsedan de första transplantationerna av isolerade pankreasöar genomfördes på 1970-talet har ett konstant arbete pågått för att förbättra utgången av dessa för att försöka etablera metoden som en nästintill botande behandling av diabetes typ 1.  Trots en säker perkutan transplantationsmetod via portavenen in i levern har man tampats med låg långtidsfunktion av de transplanterade öarna och tvingats till flera transplantationer för att upprätthålla transplantatens blodglukosreglerande roll.

En del av problemen med metoden har varit relaterade till levern som implantationsorgan med bl.a. låg inväxt av blodkärl i transplantaten. Gustaf och den forskargrupp han arbetade i undersökte därför alternativa transplantationsställen.

Skelettmuskulatur visade sig tidigt främja inväxten av blodkärl i transplantaten i en musmodell. Redan två veckor efter transplantationen hade öarna återfått samma typ av täta vaskulatur som de haft i bukspottkörteln. Den endokrina funktionen hos transplantaten i muskel visade sig också vara bättre än vid motsvarande transplantation till levern och jämförbar med den funktion som en frisk mus har.
Parallellt gjordes autologa transplantationer av en liten grupp patienter som genomgått pankreatektomi. Här placerades de isolerade öarna i underarmsmuskeln.

Med magnetresonanstomografi mättes senare blodflödet i underarmen och transplantaten visade sig vara välförsörjda med blodkärl. Dessa lovande resultat lade grunden till en pågående större klinisk studie av denna transplantationsmetod.
Gustaf fortsatte sedan med att undersöka mekanismerna bakom den snabba inväxten av blodkärl i transplantaten. Genom avancerad mikroskopi kunde han studera hur immunceller snabbt ansamlades runt de transplanterade öarna. Dessa immunceller var inte en del av en avstötningsreaktion, utan visade sig vara absolut nödvändiga för en normal blodkärlstillväxt.

Miljön kring en transplanterad Langerhansk cellö är till synes kaotisk de första dagarna efter transplantationen. För att få en större klarhet i vad som försiggår i detta område applicerades mjukvarutracking och matematisk modellering på cellernas rörelser. Detta resulterade i visualiseringar och modeller av immuncellernas beteenden som visade att de rörde sig på ett icke-slumpartat vis mot ställen i transplantationsområdet där blodkärl expanderade, där de stannade och utövade sin tillväxtfrämjande förmåga.

Gustaf fortsätter nu sin forskning i professor Matthias von Herraths laboratorium i La Jolla, Kalifornien. Där fortsätter han att använda de bildgivande modeller och analysmetoder han utvecklat under avhandlingstiden, men istället för transplanterade cellöar fokuserar han numera på öarna på plats i bukspottkörteln och de inledande immunologiska händelserna vid

Populärvetenskaplig sammanfattning

Nybildning av blodkärl, eller angiogenes, är en komplicerad process som involverar ett flertal olika celltyper och signaleringsvägar. Överdriven tillväxt av blodkärl är ett problem vid t.ex. tumörsjukdomar och otillräcklig vaskularisering hämmar funktionen hos t.ex. transplanterade insulinproducerande celler.

Genom att förstå de processer som driver nybildningen av blodkärl fås ökade möjligheter att kontrollera vaskulariseringen av vävnad. I Gustaf Christofferssons arbete har immuncellernas påverkan på blodkärlsnybildning studerats i en nyutvecklad experimentell modell där Langerhanska cellöar transplanterats till muskeln på möss.

När isolerade Langerhanska cellöar transplanterades till muskeln på möss återfick dessa öar samma mängd och typ av vaskulatur som de tidigare haft i bukspottkörteln. Detta totala återskapande av ett funktionellt kärlnätverk resulterade i en förbättrad blodsockerkontroll hos möss med diabetes jämfört med de möss som fått insulinproducerande celler transplanterade till levern, som är klinisk standard. I en liten studie fick patienter autologa transplantationer med Langerhanska cellöar till underarmsmuskeln. Genom magnetkameraundersökningar kunde ett högt blodflöde påvisas även i dessa transplantat.

Vid en närmare undersökning av transplantaten visade det sig att det tidigt efter transplantationen ansamlades en stor mängd immunceller kring dessa. Eftersom mössen mottog genetiskt identisk vävnad handlade denna ansamling inte om en avstötningsreaktion, utan visade sig vara kopplad till den snabba inväxten av blodkärl i de transplanterade cellöarna. För att testa hypotesen att immuncellerna var viktiga för de nya blodkärlen slogs en stor del av dem, neutrofilerna, ut i ett antal möss. Denna utslagning orsakade en total tillväxthämning av blodkärlen i dessa möss.
De neutrofiler som ansamlades kring transplantaten och främjade angiogenes visade sig vara av en annan typ än de neutrofiler som är aktiva vid infektioner eller inflammatoriska tillstånd. Denna nya subtyp av immunceller innehöll mer av det angiogenes-främjande enzymet matrix metalloproteinas-9 (MMP-9) och uttryckte högre nivåer av kemokinreceptorn CXCR4. Dessutom migrerade de till områden med låg syrgastillgång (hypoxi) genom att känna av tillväxtfaktorn vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A). Denna faktor har tidigare mest ansetts ha effekter på blodkärlens endotelceller.

Miljön kring en transplanterad Langerhansk cellö är till synes kaotisk de första dagarna efter transplantation. Med avancerad konfokalmikroskopi följdes transplantatet, blodkärlen, immuncellerna och deras rörelser. För att få en större klarhet i vad som försiggår i detta område applicerades mjukvarutracking och matematisk modellering på cellernas rörelser. Detta resulterade i visualiseringar och modeller av immuncellernas beteenden som visade att de rörde sig på ett icke-slumpartat vis mot ställen i transplantationsområdet där blodkärl expanderade, där de stannade och utövade sin tillväxtfrämjande förmåga.

Med avancerad teknik fås stora mängder information om hur immuncellerna beter sig i en transplantationssituation. Man har bara börjat vaska fram de signaler som styr en immuncell som har till uppgift att stödja blodkärlstillväxt. Ju mer information vi har om vilka tillväxtfaktorer, receptorer och adhesionsmolekyler som kontrollerar detta, desto större chans finns att kunna styra immunförsvaret till att arbeta för att antingen främja eller hämma blodkärlstillväxt.

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt