ROLF LUFT Award och Symposium 2014
referat
A new biology for diabetes (type 1 and 2)
Prisföredrag hölls av Professor Roger Unger från USA, som är den första personen som visade att diabetes faktiskt är en bihormonell sjukdom där insulinbrist alltid är ackompanjerad av överskott av glukagon och att glukagon är centralt i reglering av glukosnivåer.
Professor Unger inledde med att belysa hur svårt det är att ändra på gamla dogmer. Exempelvis tog det 450 år efter att det var visat att jorden inte var universums centrum innan människan tog det till sig. Hans nya synsätt på diabetesbiologin vållar på samma sätt problem för vetenskapsvärlden och nu tog han sig an att på 45 minuter ta död på ett antal dogmer inom diabetesfältet.
Prof. Unger började med att motbevisa den första klassiska dogmen om typ 1 diabetes genom att visa att insulin brist i sig inte orsakar högt blodsocker och att hyperglykemi till följd av total insulinbrist inte kan uppkomma utan glukagonets effekt. Hos glukagon receptor knock out möss med STZ inducerad insulinberoende diabetes och hyperglykemi, ledde tillförsel av glukagon receptor antikroppar inom få dagar till normoglykemi.
Han visade dessutom hur parakrin effekt av insulin reglerar glukagon nivåer genom att mäta glukagon nivåer och därefter tillsätta insulin neutraliserande antiserum varpå glukagon nivåer steg omedelbart och kraftigt. Han menade att det inte är för ingenting som alfa och beta cellerna har juxtapositionering i Langerhanska öarna.
Han visade i en sammanställnin att glukagon nivåer är förhöjda i samtliga former av diabetes hos både gnagare och människor.
Nästa dogm han gav sig på var att vid total pankreatektomi tas alla alfa celler bort men man får ändå diabetes. Han visade att trots pankreatektomi resulterade arginin belastning i förhöjda glukagon nivåer mätta i vena cava inferior. Detta kommer från alfa celler i magsäcken och spekulerade i att man vid gastrik bypass kanske ”bypassar” glukagonets effekt?
Han visade också att enbart insulin tillförsel inte är tillräckligt för reglering av blodsockret genom att visa kraftiga variationer i blodsockret hos individer med insulin behandlad typ 1 diabetes. Varför kan inte perifert tillförsel av insulin återställa glukos hemostasen? Förklaringen ligger sannolikt i ofysiologiska koncentrationen i levern och andra organ. Vid normal fysiologi är insulin koncentration i beta cellerna 400 gånger högre än i levern och i levern 10 gånger högre än i muskulaturen medan vid perifer injektion får man samma koncentration av insulin i samtliga dessa organ dvs subfysiologiska nivåer centralt (levern, pankreas) och suprafysiologiska nivåer perifert (tex muskel, fettväv, hjärna).
Han visade hur man uppnådde mer optimal glykemisk kontroll med mycket små fluktuationer i blodsockret i djurmodeller genom en bihormonell behandling (insulin + glukagonhämmare). I sammanhanget nämndes GLP-1 och Leptin som en naturlig glukagonhämmare.
Men dogmer om typ 2 diabetes då? De föreslagna orsakerna till typ 2 diabetes tros vara genetiska defekter, insulin resistens, betacellsdysfunktion, och fetma. Något man har missat är betacellslipotoxicitet. Prof. Unger visade att fettinnehållet i pankreas hos människor predisponerar för typ 2 diabetes och att palmitatderiverade ceramider orsakar apoptos av betacellerna och insulinresistans i alfacellerna. Ett sätt att bedöma den normala fysiologin menade han är kvoten mellan insulin och glukagon som är runt 7.4 och denna kvot är störd (lägre) vid typ 2 diabetes då insulin inte förmår att parakrint hämmma alfacellernas glukagon-frisättning. Han illustrerade elegant att glukagon receptorn är avgörande för dietinducerad övervikt och typ 2 diabetes och att glukagon receptor knock out möss blir överviktiga på diet med hög fettinnehåll. Om allt detta stämmer skulle glukagon receptor antagonister få betydande plats i behandling av diabetes.
Prof. Unger visade i en historiska sammanställningen att på ett Rolf Luft möte 1962 hade man insulincentrerad syn på diabetes för att 1975 ha en mer bihormonell syn och nu 2014 på Rolf Luft prisföreläsning en glukagoncentrerad syn. Han avslutade med att visa bilder på sina medarbetare, 4 unga kvinnor som genom sitt arbete på labbet har stått för grunden till att han nu lyckades på bara 45 minuter ta död på en del dogmer ganska framgångsrikt och menade att man kan inte tro att alla problem vid diabetes kan lösas med bara insulin.
Moderatorn professor Mikael Rydén ställde frå-gan som alla satte och tänkte på. Men varför än så länge ingen framgång med att utveckla glukagon-receptorantagonister som läkemedel? Svaret blev lite svävande och den glukagon intresserade kanske hittar svar på www.glucagon.com (skribentens kommentar).
GLP-1 analoger, för-och nackdelar, nya indikationer
Bo Ahrén, prof, lund
På EASD i Köpenhamn 1990 presenterades den första kliniska studien på behandling med GLP-1, ett arbete från Sverige av Mark Gutniak, Bo Ahrén och Suad Efendic. Studien publicerades i NEJM 1992 med kommentarer av Ensinck och David D´Alessio; ”If these interesting findings can be replicated, they may lead to new insights into factors governing insulin sensitivity, and GLP analogues may become useful in the treatment of patients with NIDDM”. Resten är, som man säger, historia, idag är behandling med GLP-1RA ett etablerat behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes.
Fördelarna med GLP-1RA är flera. De kan kombineras med andra blodsockersänkande behandlingar såväl tabletter som insulin för att få förbättrad HbA1c-sänkning, både via en ökad insulinfrisättning och en hämning av glukagoninsöndringen. Båda dessa effekter är beroende av glukosnivån vilket minimerar risken för hypoglykemier. GLP-1 behandling är förhållandevis fritt från biverkningar, vissa patienter upplever initialt illamående men detta är i de flesta fall övergående.
I Sverige finns idag 3 olika GLP-1RA tillgängliga, två som utgår från exendin-4, Byetta (exenatid BID) och Bydureon (exenatid QW) samt en analog av humant GLP-1, Victoza (liraglutid OD). Ytterligare preparat har godkänts av EMA eller ligger i slutfasen av utvecklingen, flertalet av dessa är veckoberedningar.
Man kan skilja effekten mellan olika preparat åt genom de olika halveringstiderna och administrationsintervallen, exendin-4 baserade preparat har en halveringstid på 2-4 timmar och ger en intermittent stimulering av receptorerna medan analoger av humant GLP-1 kan ha en halveringstid på 13 timmar-flera dagar/veckor och ger en kontinuerlig stimulering. En annan skillnad är att exendin-4 baserade preparat har en homologi med humant GLP-1 på ca 50% vilket kan leda till en tämligen hög bildning av antikroppar som i vissa fall kan verka neutraliserande på behandlings-effekten. Detta ses inte med analoger med större likhet med humant GLP-1 som oftast visar låga antikropps-titrar utan påverkan på effekten.
I direkt jämförande studier har kontinuerlig stimulering visat sig ha en bättre effekt på HbA1c och fasteblodsocker medan intermittent stimulering huvudsakligen påverkar postprandiella blodsockernivåer, detta förutsätter förstås att de ges i samband med måltiderna.
Säkerheten vid inkretinbaserad behandling har diskuterats de senaste åren, framförallt med avseende på pankreatit och pankreas-cancer, olika publikationer har gett motsägande resultat, dock konstaterade FDA och EMA i ett gemensamt uttalande i NEJM tidigare i år att ”Both agencies agree that assertions concerning a casual association between incretin-based drugs and pancreatitis or pancreatic cancer as expressed recently in the scientific literature and in the media are inconsistent with the current data” (Egan et al. N Engl J Med 370:794, 2014).
För närvarande pågår dessutom 5 olika långtidsstudier på GLP-1RA med tonvikt på kardiovaskulär säkerhet med drygt 40 000 patienter, resultaten av dessa kommer att presenteras 2014-2019.
Framtida utvecklingsmöjligheter spänner över ett brett område; Kombination med insulin, tilläggsbehandling vid typ 1-diabetes, fetma (icke-diabetes, pre-diabetes, diabetes), neurodegenerativa sjukdomar (Parkinson, Alzheimer).
Slutsatser: GLP-1RA är ett viktigt nytillskott som glukossänkande strategi vid typ 2-diabetes, de sänker glukos och kroppsvikt med liten risk för hypoglykemi. Preparaten skiljer sig åt avseende struktur, storlek och farmakokinetik vilket ger skillnader i effekt. Flera spännade vidareutvecklingar utanför typ 2-diabetes pågår.
Bariatrisk kirurgi, för-och nackdelar, nya indikationer
Anders Thorell och Joanna Uddén Hemmingsson
Obesitas är en oberoende riskfaktor för hjärtkärlsjukdom vid diabetes och ökar risken mångfaldigt för typ2 diabetes om ärftlighet finns.
Bariatrisk kirurgi har visat sig vara en mycket effektiv behandling vid obesitas och för närvarande utförs ca 8000 operationer varje år i Sverige, i avsaknad av effektiv farmakologisk behandling är operation det enda som idag finns att erbjuda obesa patienterna i behandlingsväg förutom livsstilförändringar.
Det hävdas ofta att bariatrisk kirurgi ”botar diabetes”. Sant är att många de första åren får en normalisering av blodsockret och kan minska eller helt upphöra med sin antidiabetiska medicinering. Långtidsuppföljningar (3-16 år, median 5 år) har visat ca 70-89% remission av typ 2-diabetes, dock var det en mycket hög drop-out i dessa uppföljningar varför resultaten är osäkra. I den svenska SOS-studien var remissionsgraden 72% – 36% – 30% efter 2, 10 resp 15 år dock ingick bara 265 opererade patienter med typ 2-diabetes i denna studie. De patienter som har bäst möjlighet att få remission av sin diabetes är de med kort duration, god egen insulinproduktion, god postoperativ viktnedgång med utebliven viktuppgång efter den initiala nedgången, de som håller sig till en intensiv livsstilsbehandling postoperativt och de som behöll sin diabetesbehandling direkt postoperativt. We emphazise the need to view bariatric surgery as an adjuvant therapy which should not be used instead, but rather together with best medical therapy ( The role of bariatric surgery in the treatment of diabetes, Carel Le Roux et al Ther Adv Chron Dis 2014).
Komplikationer förekommer i tämligen stor utsträckning efter obesitaskirurgi; ett snabbt upptag av glukos pga bypassad ventrikel kan ge postprandiell hypoglykemi varför man bör rekommendera patienterna att huvudsakligen ha långsamma kolhydrater i kosten.
Aasheim et al rapporterade i Annals of Surgery 2008 104 fall av Wernickes encefalopati huvudsakligen efter gastric bypass, av dessa fick 49% bestående sequele.
Graviditeter efter bariatrisk kirurgi ökar risken för; små, undernutrierade barn, ryggmärgsbråck (folsyra-brist), prematur förlossning, intrakraniell blödning (K-vitaminbrist).
Risken för alkoholism och psykisk sjukdom ökar också, depression (HR 2,4), drogmissbruk (HR 3,8), suicidförsök (HR 4,1) och alkoholmissbruk (HR 4,0) jämfört med en referenskohort.
Slutsats: Bariatrisk kirurgi är en effektiv behandling för obesa patienter med eller utan diabetes. Postoperativt kan det vara lämpligt att behålla antidiabetisk behandling och även se till att patienten får tillgång till en aktiv livsstilsbehandling för att öka möjligheten till en längre diabetes-remission. Komplikationer av olika slag förekommer efter operation och återkopplas inte alltid till kirurgen/operationen.
Biomimicry to solve human disease – nature knows best.
Peter Stenvinkel
Professor Peter Stenvinkel är en av de forskare som samarbetar inom det Skandinaviska björnprojektet, vilket startade 1984. Projektets syfte var från början att förvalta brunbjörnstammen väl, men numera ingår även forskare som hoppas få nya kunskaper om hur björnen har anpassat sig till sin extrema situation tex svältperioder för att på så sätt förstå mänsklig fysiologi och sjukdom bättre.
Björnen ökar snabbt till 100 kilo i vikt och sedan lägger sig orörlig i sitt ide för att helt sluta äta, dricka och kissa. Efter ungefär ett halvår i detta tillstånd kvicknar björnen plötsligt till, kliver upp ur sängen och mår prima. Detta skulle vara omöjligt för en människa men inte för en björn En människa hade dött under dessa villkor, sannolikt till följd av njursvikt, högt kalcium eller blodpropp. I långvarigt sängläge löper vi också risk för muskelförsvagning, liggsår och urkalkning av skelettet. Men björnarna ligger där, svårt njursjuka, och sedan vaknar de när våren kommer och lufsar ut ur idet. Just därför är det blåbärsälskande djuret högintressant för njurforskare.
Björnar har under vinterdvalan kraftigt förhöjda värden av kreatinin. Värdet visar hur effektivt njurarna arbetar och björnarna sänker sin filtration med 70 procent under dvalan. Hos en människa innebär det livshotande njursjukdom, där också plasma urea, urinämnet, är förhöjt, eftersom njurarna inte kan filtrera bort det. Men björnar har inte förhöjda värden av urea under vinterdvalan. Tvärtom har de lägre värden än under sommarhalvåret. Eftersom urea omöjligt kan lämna kroppen via urin måste de återanvända urinämnet på något sätt vilket i dagsläger är oklart hur.
Professor Stenvinkel vill förstå vad som styr björnens märkliga och skyddande ämnesomsättning. En teori är att förändringar i kosten inför vinterdvalan har en avgörande roll. Under sensommar och höst kan en björn äta upp mot 250 000 bär varje dag. Möjligen kan det påverka den flora av tarmbakterier, som forskarna tror har betydelse för hanteringen av urea. En annan ledtråd kan vara att bären innehåller ämnet resveratrol ( antioxidant och antiinflammatorisk).
Insulinbehandling vid Typ 2 diabetes, för-och nackdelar
Mikael Rydén och Michael Alvarsson
Mikael R. inledde med att betona sambandet mellan högt HbA1c och risk för komplikationer såväl mikro-som makrovaskulärt.
En god glykemisk kontroll är nödvändig för att undvika senkomplikationer.
Han betonade vidare att Typ 2 diabetes är en kronisk sjukdom med ett progressivt förlopp
och med successivt reducerade endogena insulinnivåer hos de flesta.
Insulin är fortfarande, efter nästan ett sekel, ett av våra viktigaste diabetesläkemedel.
Det finns dock två tillstånd som det är viktigt att beakta i sammanhanget som måste hanteras:
Hypoglykemi och viktuppgång.
Michael A refererade till en studie som han gjorde under tidigt 2000-tal med publikationer från 2003 och 2008 i DiabetesCare och Diabetes Obesity Metabolism:
Effects of insulin vs. glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes
I studien jämfördes behandling med insulin i form av två dagliga injektioner av mixinsulin(30%soluble och 70% NPH insulin) och SU–preparat(Glibenclamide) avseendebevarad betacellsfunktion.
Målet var att se hur betacells-vila respektive betacells-stress påverkar betacellsfunktionen vid Typ 2 diabetes.
49 patienter med typ 2 diabetes som fått diagnosen 0-2 år före studiestart randomiserades till insulin eller SU behandling.
Bevarad betacellsfunktion mättes i form av C-peptid.
C-peptidnivåerna var bättre i insulingruppen de första två åren, men en positiv effekten av betacellsvila kunde dock inte påvisas på sikt och efter 4 år hade båda grupperna försämrad betacellsfunktion
Nackdelarna med insulin är att en HbA1c sänkning kostar-och priset är hypoglykemi och viktuppgång.
Michael R. refererade till de stora klassiska studierna UKPDS,ACCORD,ADVANCE OCH VADT.
En sammanställning på svenska har gjorts och publicerats i en SBU rapport 2009.
Intensivbehandling definieras ofta som behandling till normalisering av HBA1c.
I samtliga studier ser man ökat antal hypoglykemier och viktuppgång vid intensiv behandling.
En genomgång av Holman i NEJM 2009 av olika insulinregimer visar att enbart basinsulinbehandling ger lägre viktuppgång.
EASD/ADA utkom i Diabetologia/Diabetes Care 2012 med riktlinjer för individualiserad behandling.
Efter metformin är insulin ett av behandlingsalternativen.
Sammanfattningsvis:
Typ 2 diabetes är en progressiv sjukdom och insulin är effektiv behandling.
Det är enkelt att dosera efter den enskilda patientens behov och okomplicerat att injicera.
Men nackdelarna vid insulinbehandling vid Typ 2 diabetes är risken för hypoglykemi och viktuppgång i varierande grad, vilket i sig kan vara riskfaktorer för hjärtkärl-sjukdom och död.
Basinsulin är ett bra behandlingsval men man kan inte räkna med någon betacellsbevarande effekt på grund av betacellsvila.
alt
D vitamin, kan det förebygga typ 2 diabetes?
Henrik Wagner
Henrik Wagner adresserade frågan genom att sammanfatta bakgrunden med att det finns tvärsnittsstudier (inte helt enhetliga resultat) och prospektiva kohortstudier som har visat association mellan låga nivåer av 25-OH vitamin D och förekomst av diabetes eller risk för att utveckla diabetes. I sammanhanget har en svensk studie visat att låga nivåer av 25-OH vitamin D förutsäger risk att utveckla typ 2 diabetes hos de med prediabetes men inte hos friska personer. En metaanalys visade att högsta kvartilen av serum nivåer av 25-OH vitamin D jämfört med lägsta kvartilen har en 40% risk reduktion att insjukna i diabetes. Resultat av befintliga studier avseende betacellsfunktion och dess relation till serum nivåerna av D vitamin är motsägelsefulla och publicerade studier av insulin känslighet är av dålig kvalité.
Det finns få och små interventionsstudier med motstridiga resultat och metodologiskt inte så hög kvalitet med tex öppna studie design, kort intervention och indirekta mätningar av betacellsfunktion- och insulinkänslighetsaspekter.
Därför genomförde Henrik och medarbetare EVIDENS studien med målsättning att utvärdera effekt av D vitamin på betacellsfunktion och insulinkänslighet hos individer med pre-diabetes eller kostbehandlade diabetes. Studiepersonerna hade då utgångsvärde 25-OH-vitamin D3 < 75 nmol/l. I studien genomgick 22 individer bl a hyperglykemisk klamp före och efter 8 veckors behandling med 30 000 IU vitamin D3/vecka och jämfördes med lika många kontroller som fick placebo behandling. Behandlingsgruppen dubblerade sina plasma nivåer av D-vitamin under studietiden. Man såg ingen effekt på tidigt eller sent insulinsvar eller insulinkänslighet men spridningen var ganska stor. Man undersökte då vidare om basala nivåer av D vitamin påverkade utfallet och såg något överraskande att de med högre värden basalt ökade sitt tidiga insulinsvar utan att kunna hitta någon ”tröskeleffekt”. Denna relation saknades i kontroll gruppen. Man fann också en tendens till lägre HbA1c i behandlingsgruppen men underlaget var för litet. Liknande större studier med IVGTT har visat bättre effekt på HbA1c.
Har statiner positiv effekt på mikrovaskulär funktion vid typ 1-diabetes?
Sara Tehrani
Typ 1-diabetes utgör cirka 15% av all diabetes i Sverige. Dessa patienter drabbas ofta av småkärlssjuka (mikrovaskulära skador), vilket leder till ögonbottenförändringar, nedsatt njurfunktion, nervskador och dessutom ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar.
Detta förklaras till viss del av förhöjda blodsockernivåer men också av andra faktorer, som dyslipidemi och insulinresistens som också bidrar till utveckling av kärlkomplikationer. Hemostasen hos en typ 1 diabetiker är dessutom påverkad. Studier har visat att patienter med hjärtkärlsjukdomar har ett tätare och mindre genomsläppligt fibrinnätverk jämfört med friska kontrollpersoner. Sara har studerat hemostas hos patienter med typ 1-diabetes med särskilt fokus på fibrinnätverkets struktur och bestämning av fibrinnätverkets permeabilitet, täthet och nedbrytningshastighet. Resultaten visade att dessa parametrar inte skiljer sig mellan könen samt de hade ett tätare och mindre genomsläppligt fibrinnätverk associerat med mikro-angiopati i ögon, njurar, nerver och kan vara ytterligare en bidragande orsak till deras ökade risk för hjärtkärlsjukdomar.
Vidare undersöktes hur högdos statinbehandling påverkade hudens mikrovaskulära reaktivitet och markörer som speglar endothelfunktion. Man har visat att hudens mikrocirkulation återspeglar kärlfunktionen även i andra organ, så som mikrocirkulationen i ögonbotten.
Hypotesen var att högdos statinbehandling med atorvastatin 80 mg dagligen är associerad med positiv effekt på hudens microvaskulära funktion. Statiner används som profylax mot kardiovaskulära komplikationer vid dyslipidemi och efter genomgången hjärtinfarkt/stroke. Statiner har visat sig i andra studier kunna motverka proppbildningsförmågan.
Sara använde sig av en Iontophoresis metod, ett non-invasivt instrument som mäter endothelial funktion med med hjälp av bl a en laser Doppler. Atorvastatin (80mg dagligen) eller placebo gavs under 2 månader till 20 patienter (10 kvinnor) med typ 1-diabetes som ej hade några CV sjukdomar eller förhöjda blodfetter. Resultaten visade att under atorvastatinbehandling ökade fibrinnätverkets permeabilitet men hudens
mikrocirkulation försämrades med försämrad endotelberoende mikrovaskulär reaktivitet samt gav ökade nivåer av endotel micropartiklar och försämrad glykemisk kontroll. Orsaken till denna potentiellt skadliga effekt av atorvastatin är oklar, och kan mycket väl bero på den höga dos av atorvastatin (80 mg).
Sammanfattningsvis så var högdos atorvastatin behandling associerad med försämrad endotelberoende microvaskulär reaktivitet i huden, ökad nivå av endotel micropartiklar och försämrad glykemisk kontroll men bättre fibrinnätspermeabilitet. Kanske höga doser av atorvastatin ska användas med större försiktighet hos patienter med typ 1-diabetes, med anledning av dessa resultat.
Världsledande forskning – möjlighet för framtida bot av diabetes typ 1 och typ 2.
Per-Olof Berggren
Professor Per-Olof Berggren arbetar med kartläggning av de molekylära mekanismer som reglerar frisättningen av insulin från endokrina pankreas beta-celler under normala betingelser och varför dessa inte fungerar vid typ 2 diabetes.
Genom att applicera sofistikerade tekniker inom elektrofysiologi, biokemi, cellbiologi och molekylärbiologi har man har visat att den signal som leder till en ökad insulinfrisättning inte bara initieras av ökad metabolism av glukos utan att i den ingår ett komplicerat samspel mellan glukos, fria fettsyror, neurotransmittersubstanser och hormoner. I dessa studier har speciellt intresse ägnats metabolismen av glukos, den ATP-reglerade K+-kanalen, den spänningsaktiverade Ca2+-kanalen, de signaler som genereras av olika typer av receptorer i beta-cellens plasmamembran samt exocytos processen för insulin.
Professor Berggren har utvecklat helt unika metoder som kommer att göra det möjligt att studera de molekylära processer som reglerar frisättningen av insulin under in vivo lika betingelser i intakta djur. Han har visat att transplantation av de Langerhanska öarna till ögats främre kammare på apor gör det möjligt att studera de insulinproducerande betacellerna med hög upplösning, under lång tid i den levande organismen med såväl intakt kärl-som nervförsörjning. Med hjälp av olika typer av avancerade mikroskopsystem kan man följa den komplicerade process som reglerar insulinfrisättningen i realtid och på så sätt klargöra i detalj de processer som reglerar insulinfrisättningen under normala betingelser samt varför dessa inte fungerar vid diabetes hos apa och människa. Detta är av avgörande betydelse för att skapa nya och mera adekvata behandlingsprinciper vid diabetessjukdom. Transplanteras tillräckligt många betaceller i ögats främre kammare (OBS påverkar inte synen) så kan blodsockret normaliseras hos djurmodeller med diabetes. Den immunologiska avstötningsprocessen kan följas och även ge kunskaper om orsaker till typ1 diabetes.
Juni 2014
Kerstin Brismar, prof och Björn Nielsen
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
