Kommentar på Kunnskapssenterets jämförelse mellan inkretinbehandling och sulfonylurea

Bo Ahrén, Institutionen för kliniska vetenskaper Lund, Lunds universitet, och Endokrinologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus

Det norska Kunnskapssenteret www.kunnskapssenteret.no har publicerat en rapport,

www.kunnskapssenteret.no/nyheter/_attachment/21489?_ts=14517a5c420&download=false

där man jämför sulfonylurea med inkretinbehandling (DPP-4 hämmare och GLP-1 receptor agonister) som tillägg till metformin för glukossänkande terapi (1).

Rapporten bygger på en sammanfattning av två meta-analyser som publicerades 2012 (2,3) vilka i sin tur bygger på nio publicerade och en opublicerad studie från 2007 till 2011.

Man drar slutsatsen att det inte finns något stöd i dessa arbeten för att den ena behandlingen har fördel framför den andra avseende mortalitet eller mikro- eller makrovaskulär komplikation och att de skillnader som finns avseende sänkning av HbA1c, risk för hypoglykemi och förändring i kroppsvikt är små och ”kan ha liten klinisk relevans”.

Man visar också att läkemedelskostnaden för sulfonylurea är lägre än för inkretinbehandlingen.

Även om man inte har till uppgift att göra behandlingsrekommendation är det uppenbart att man menar att sulfonylureabehandling har fördel då läkemedelskostnaden är lägre, medan de fördelar som inkretinbehandlingen har (lika eller större sänkning i HbA1c i kombination med lägre risk för hypoglykemi och ingen viktuppgång) upplevs som små och kliniskt oviktiga.

Kommentar och synpunkter

Det är mycket viktigt att göra jämförande analyser av sulfonylureabehandling och inkretinbehandling; jag har själv publicerat en sådan där jag jämförde sulfonylurea med DPP-4 hämning (4). Jag redovisar här några synpunkter på Kunnskapssenterets jämförelse.

Rapporten har analyserat endast ett fåtal studier
Kunnskapssentrets rapport bygger på ett fåtal studier publicerade 2007-2011 och har därmed inte inkluderat de många studier som redovisats under senare år.

Studierna rapporten bygger på har också kort duration och de har alla varit planlagda för att vara underlag för registrering av preparaten. Det är därför helt naturligt att det inte går att dra slutsats rörande mortalitet eller makro- och mikrovaskulära komplikationer, eftersom sådana analyser kräver betydligt större studier av längre duration än 12-52 veckor. Flera sådana studier har emellertid påbörjats och det finns redan idag en sådan studie publicerad-

Denna jämförde en DPP-4 hämmare (linagliptin) med en sulfonylurea (glimepirid) som tillägg till metformin under 2 år och den var planlagd så att kardiovaskulära händelser var ett effektmått. Den inkluderade därför tillräckligt med patienter (mer än 1500 patienter) och kardiovaskulära händelser bedömdes av en särskild, oberoende, kommitté av experter. Resultatet visade att gruppen som fick linagliptin hade mer än 50%-ig reduktion av kardiovaskulära händelser jämfört med gruppen som fick glimepirid, vilket var signifikant (P=0.0213). Det innebär att resultaten av denna långtidsstudie talar för en betydelsefull skillnad mellan DPP-4 hämmare och sulfonylurea.

Det hade varit bra om även denna och andra studier från 2012-2014 medtagits i Kunnskapssenterets analys. Det finns också mer moderna metaanalyser som pekar på att inkretinbehandling har, om något, en skyddande effekt på makrovaskulära komplikationer (6,7) medan sulfonylurea (utom gliklazid) synes vara associerade med en ökad risk (8,9).

Skillnader rörande intermediära utfallsmått är nedtonade
Kunnskapssenteret drar slutsatsen att de skillnader som finns mellan sulfonylurea och inkretinbehandling rörande sänkning av HbA1c, risk för hypoglykemi och förändring i kroppsvikt är små och utan större klinisk relevans. Detta kan förvisso gälla för HbA1c, som sänktes 0.07% mer för sulfonylurea än för DPP-4 hämmare vilket inte gav någon skillnad i analys av antalet patienter som nådde riktvärdet 7% (62 mmol/mol). Vid jämförelse mellan sulfonylurea och GLP-1 receptoragonister var det inte någon skillnad i sänkning av HbA1c. Man måste dock komma ihåg att studierna var ganska kortvariga och sulfonylurea har sin kraftigaste effekt initialt varefter HbA1c ofta stiger.

Däremot menar jag att Kunnskapssenteret underskattar skillnaden i risk för hypoglykemi då man drar slutsatsen att denna skillnad är liten och sannolikt utan klinisk relevans. I själva verket var det en stor skillnad i risk för hypoglykemi; risken sänktes med 87% för DPP-4 hämmare och med 90% för GLP-1 receptoragonister jämfört med sulfonylurea. Jag menar att detta är en betydelsefull skillnad eftersom hypoglykemi inte bara är förenad med obehagliga symtom och kan vara livshotande i det akuta skedet utan också är förenad med betydande långsiktig risk för exempelvis kardiovaskulär sjukdom (10). Hypoglykemi är också förenad med frånvaro från arbete, trafikolyckor, fall med frakturer och, särskilt hos äldre, kognitiva förändringar. Personerna med diabetes har också en stark önskan att undvika hypoglykemi vilket leder till försämrad följsamhet för behandling och ”försvarsätande” vid hypoglykemi vilket ökar kroppsvikten. Därför menar jag att en upp mot 90%-ig reduktion av denna risk är en kliniskt betydelsefull skillnad.

Jag menar också att Kunnskapssenteret inte tillräckligt betonat betydelsen av förändringar i kroppsvikten, då man säger att skillnaden är liten mellan sulfonylurea och inkretinbehandling och sannolikt kliniskt oviktig. Jag menar att skillnaden (1.9 kg lägre vikt för DPP-4 hämmare och 3.8 kg lägre vikt för GLP-1 receptoragonister jämfört med sulfonylurea) är kliniskt viktig. Denna stora skillnad beror till stor del på att personer som tar inkretinbehandling inte behöver försvarsäta för att undvika hypoglykemi, vilket förhindrar viktuppgång, medan personer som tar sulfonylurea försvarsäter regelbundet och går därför upp några kg per år. För GLP-1 receptor agonisterna tillkommer därutöver den direkta effekten att sänka kroppsvikten.

Kostnadsanalysen tar enbart upp läkemedelskostnad
Det är mycket viktigt att göra hälsoekonomisk analys för olika behandlingsalternativ men det är viktigt att den görs samlad så att all kostnad inkluderas, dvs förutom läkemedelskostnaden även kostnader i hälso- och sjukvården och i samhället i stort. Kunnskapssenteret bygger sin slutsats enbart på läkemedelskostnaden och missar därmed den övriga kostnaden, exempelvis kostnad för hypoglykemi. Eftersom analys av kostnad för hypoglykemi utfaller till inkretinbehandlingens fördel överdriver Kunnskapssenterets kostnadsskillnaden mellan de båda behandlingsformerna.

Kunnskapssenterets slutsats bygger enbart på randomiserade studier
Kunnskapssenterets slutsats bygger på jämförelse mellan sulfonylurea och inkretinbehandling i randomiserade studier såsom de förmedlats i två meta-analyser. Det är dock också viktigt att göra en utvärdering av sulfonylurea- och inkretinbehandlingen i den ”verkliga världen”, dvs utanför strikt kontrollerade studier, när man vill dra slutsats av vilken behandlingsform man föreslå för sina patienter. Flera sådana studier pågår och nyligen publicerades en mycket stor 1-års analys i den ”verkliga världen” av mer än 45 000 patienter där man specifikt jämförde dem som fick vildagliptin jämfört med annan glukossänkande behandling (merparten sulfonylurea) som tillägg till metformin (11). Resultaten av den studien var att DPP-4 hämmaren hade en kraftigare effekt att sänka HbA1c än sulfonylurea. Detta gav i sin tur anledning att jämföra effekt av vildagliptin och sulfonylurea i den studien med de fem tidigare publicerade kontrollerade studierna där vildagliptin jämförts med sulfonylurea (12). Resultaten av den analysen visade att vildagliptin sänker HbA1c exakt lika mycket i ”verkliga världen” som i de randomiserade studierna. Sulfonylurea å andra sidan har en sämre effekt i ”verkliga världen” jämfört med randomiserade studier. Detta är ett betydelsefullt resultat vilket antyder att följsamhet för sulfonylurea i ”verkliga världen” är sämre än i randomiserade studier medan den är samma för DPP-4 hämmare. I ”verkliga världen” kanske inte personer som står på sulfonylurea tar medicinen som ordinerats, en risk som är reducerad i kontrollerade studier där tablettåtgång räknas. Orsaken till försämrad följsamhet för sulfonylurea i ”verkliga världen” är sannolikt att personerna vill undvika hypoglykemi och viktuppgång. Fler analyser av detta slag pågår nu och blir ett komplement till kontrollerade studier och meta-analyser när olika preparatgrupper jämförs.

Säkerhetsaspekter
Kunnskapssenteret undersökte studier med enbart kort duration och därför kunde man inte dra någon slutsats rörande långsiktig säkerhet för sulfonylurea jämfört med inkretinbehandling. För inkretinbehandling pågår nu mycket stora säkerhetsstudier, av vilka två redan publicerats (13,14). Detta gör att vi kommer att ha en mycket stor kunskap om inkretinbehandlingens säkerhet. I själva verket kommer kunskapen om inkretinbehandlingens långsiktiga säkerhet att vara mer omfattande än för någon annan läkemedelsgrupp. Detta gäller i högsta grad gentemot sulfonylurea där liknande stora långsiktiga säkerhetsstudier saknas.

Min slutsats
Jag drar slutsatsen att Kunnskapssenteret tagit sig an en mycket viktig uppgift då man jämför sulfonylurea med inkretinbehandlingen som tillägg till metformin. Jag menar dock

• att Kunnskapssenterets sammanställning av två metaanalyser byggda på nio studier publicerade 2007-2011 (och en opublicerad studie) är tunn utifrån dagens kunskap och därmed inte kan utnyttjas som bas för dagens diskussion om skillnader i mortalitet och makro- och mikrovaskulära komplikationer,

• att Kunnskapssenteret missat nya studier där även kardiovaskulära effektmått studerats,

• att Kunnskapssenteret underskattat den kliniska betydelsen av skillnaden i risken för hypoglykemi och förändringar i vikten,

• och att Kunnskapssenterets ekonomiska analys är ofullständig eftersom man endast redovisat läkemedelskostnaden.

Tar man med dessa synpunkter och dessutom reflekterar över den patofysiologiskt riktade mer skonsamma och kroppsvänliga verkningsmekanismen för inkretinbehandling jämfört med sulfonylurea menar jag att inkretinbehandling sammantaget alla aspekter har en fördel framför sulfonylurea som tillägg till metformin då metformin ensamt är otillräcklig för glykemisk kontroll.

Referenser:

1. Kunnskapssenteret: Rapport no 9 – 2014: Effect of new anti-diabetic medications in combination with metformin compared to sulfonylurea in combinatipon with metformin in patients with type 2 diabetes. www.kunnskapssenteret.no
2. Liu SC, Tu YK, Chien MN, Chien KL: Effect of antidiabetic agents added to metformin on glycaemic control, hypoglycaemia and weight change in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 14:810-820, 2012
3. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. Brit Med J 344:e1369, 2012
4. Ahrén B: Are sulfonylureas less desirable than DPP-4 inhibitors as add-on to metformin in the treatment of type 2 diabetes? Curr Diabet Rep 11:83-90, 2011
5. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, Dugi KA, Woerle HJ: 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomized, dpouble-blind, non-inferiority trial. Lancet 380:475-483, 2012
6. Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of rabndomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 15:112-120, 2013
7. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E: Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 16:38-47, 2014
8. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, Folke F, Hansen ML, Fosböl EL, Köber L, Norgaard ML, Madsen M, Hansen PR, Torp-Pedersen C: Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 32:1900-1908, 2011
9. Forst T, Hanefeld m, Jacob S, Moeser G, Schwenk G, Pfutzner A, Haupt A: Association of sulphonylurea treatment with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabet Vasc Dis Res 10:302-314, 20134
10. Ahrén B: Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 9:155-163, 2013
11. Mathieu C, Barnett AH, Brath H, Conget I, de Castro JJ, Göke R, Marquez Rodriguez E, Nilsson PM, Pagkalos E, Penfornis A, Scjaper NC, Wangnoo SK, Kothny W, Bader G: Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. Other oral agents in type 2 diabetes: a real-life worldwide observational study (EDGE). Int J Clin Pract 67:947-056, 2013
12. Ahrén B, Mathieu C, Bader G, Schweizer A, Foley JE: Efficacy of vildagliptin versus sulfonylurea as add-on therapy to metformin: comparison of results from randomizes controlled and observational studies. Diabetologia in press, 2014
13. Scirica BM, Bhatt DL, raunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, offman EB, Cavender MA, Udell JA, Densai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 369:1317-1326, 2013
14. White MB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 369:1327-1335, 2013

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt