Det är sedan tidigare känt att diabetes ökar risken för vissa cancerformer. Varför det är så är oklart. Nu har forskare på Lunds universitets Diabetescenter kartlagt en molekylär länk som förklarar sambandet mellan de båda folksjukdomarna.
Insjuknandet i typ 2 diabetes är en långdragen process. Ett tidigt tecken på att den har börjat är höga halter insulin i blodet. Så länge de insulinproducerande betacellerna förmår kompensera för de ökade kraven, till exempel vid övervikt, är blodsockret normalt. Först när kapaciteten för insulinutsöndring understiger behovet blir typ 2 diabetes ett faktum. Den senare fasen går i regel snabbt då de stressade betacellerna arbetar sig till döds.
Den mest kända riskgenen
– Vi har arbetat med den mest kända riskgenen för typ 2 diabetes, en variant i TCF-genen och studerat vad den gör i betacellen, säger Yuedan Zhou, doktorand på Lunds universitets Diabetescenter och huvudförfattare till den nu publicerade studien.
Riskvarianten i TCF är vanlig, 25 procent i befolkningen bär den, 31 procent av diabetikerna har den, enligt siffror från befolkningsundersökningen Malmö Förebyggande Medicin.
Skydda mot höga stressnivåer
En lika väl etablerad riskgen i cancerforskningen är p53. Genen har kallats för ”arvsmassans beskyddare” eftersom den förhindrar den okontrollerade celldelning som sker vid cancer. p53 har satts i samband med cancer i exempelvis tjocktarm och lever.
– TCF-genens funktion i betacellen är bland annat att skydda cellen mot höga, stressande blodsockernivåer. Fallerar den funktionen dör betacellerna vilket leder till diabetes, säger Ola Hansson, ansvarig författare för undersökningen.
De båda genernas uppgift är motsatta varandra. TCF att skydda mot celldöd, p53 att förhindra alltför snabb celldelning.
-
- Ola Hansson och Yuedan Zhou.
Försämrat skydd mot cancer
– Det är här kopplingen mellan diabetes och cancer uppstår. När blodsockret är högt aktiveras TCF-genen och då hämmas också p53-genens aktivitet. Det vill säga höga blodsocker leder till ett försämrat skydd mot cancer.
Forskargruppen började arbetet med TCF-genen för två år sedan för att få ett grepp om dess roll för insulinproduktionen. Det upptäckta sambandet med p53 och cancer var mest en tillfällighet.
– Eller god intuition, säger de.
Skydda mot celldöd
Kartläggningen av TCF-genen fortsätter, nu i samarbete med European Bioinformatics Institute i Cambridge.
Cancerforskare arbetar med att söka påverka p53 så att den tumörskyddande funktionen återställs.
– På liknande sätt skulle en förstärkning av TCF skyddande effekt mot betacellsdöd vid höga socker fungera som ett läkemedel vid typ 2 diabetes, eller som en behandling redan innan sjukdomen är ett faktum, säger Ola Hansson.
Fotnot: Den fullständiga beteckningen för riksvarianten är TCF7L2
Text: Tord Ajanki
www.diabetesportalen.se
Kartläggningen är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Human Molecular Genetics
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2011/10/11/hmg.ddr454.short?rss=1
Survival of pancreatic beta cells is partly controlled by a TCF7L2-p53-p53INP1-dependent pathway
- Yuedan Zhou1,*,
- Enming Zhang1,
- Christine Berggreen2,
- Xingjun Jing1,
- Peter Osmark1,
- Stefan Lang1,
- Corrado M. Cilio1,
- Olga Göransson2,
- Leif Groop1,
- Erik Renström1 and
- Ola Hansson1
+ Author Affiliations
- ↵*To whom correspondence should be addressed at: Department of Clinical Sciences, Endocrinology and Diabetes, Lund University, 91:12:18 Ing 72 CRC, Skåne University Hospital, 20502 Malmö, Sweden. Tel: +46 40391217; Fax: +46 40391222; Email: yuedan.zhou@med.lu.se
- Received July 11, 2011.
- Accepted September 27, 2011.
Abstract
The transcription factor T-cell factor 7-like 2 (TCF7L2) confers type 2 diabetes risk mainly through impaired insulin secretion, perturbed incretin effect and reduced beta-cell survival. The aim of this study was to identify the molecular mechanism through which TCF7L2 influences beta-cell survival. TCF7L2 target genes in INS-1 cells were identified using Chromatin Immunoprecipitation. Validation of targets was obtained by: siRNA silencing, real-time quantitative polymerase chain reaction, electrophoretic mobility shift assay, luciferase reporter assays and western blot. Apoptosis rate was measured by DNA degradation and caspase-3 content. Islet viability was estimated by measuring metabolic rate. TCF7L2 binds to 3646 gene promoters in INS-1 cells in high or low glucose, including Tp53, Pten, Uggt1, Adamts9 and Fto. SiRNA-mediated reduction in TCF7L2 activity resulted in increased apoptosis and increased expression of Tp53, which resulted in elevated p53 protein activity and an increased expression of the p53 target gene Tp53inp1 (encoding p53-induced-nuclear-protein 1). Reversing the increase in p53INP1 protein expression, seen after Tcf7l2 silencing, protected INS-1 cells from Tcf7l2 depletion-induced apoptosis. This result was replicated in primary rat islets. The risk T-allele of rs7903146 is associated with increased TCF7L2 mRNA expression and transcriptional activity. On the other hand, in vitro silencing of TCF7L2 lead to increased apoptosis. One possibility is that the risk T-allele increases expression of an inhibitory TCF7L2 isoform with lower transcriptional activity. These results identify the p53-p53INP1 pathway as a molecular mechanism through which TCF7L2 may affect beta-cell survival and established a molecular link between Tcf7l2 and two type 2 diabetes-associated genes, Tp53inp1 and Adamts9.
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
