Flera nya studier vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC) kastar nytt ljus över mekanismerna bakom insulinsutsöndring.

En nyligen publicerad studie i Nature Communications visar att jonkanalen Piezo1 spelar en viktig roll för insulinutsöndringen och kan bli betydelsefull för framtida behandlingar av diabetes.

Bakgrundsfakta 

Ardem Patapoutian tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2021 för sina upptäckter av jonkanalerna Piezo1 och Piezo2, som omvandlar mekanisk kraft till neuronala signaler.

Upptäckten har banat väg för ny kunskap om hur cellerna reagerar på mekaniska faktorer, som tryck och beröring. Jonkanalerna har betydelse för en rad fysiologiska processer och sjukdomstillstånd.

Jonkanalen Piezo1 har betydelse för insulinutsöndringen 

Typ 2-diabetes kännetecknas av nedsatt glukostolerans och det innebär att kroppen inte kan ta hand om blodsockret lika effektivt som tidigare. Det beror framför allt på att bukspottskörteln får försämrad förmåga att tillverka och utsöndra insulin. 

En studie som publicerades i tidskriften Diabetes tidigare i år visade att mängden av ett mikroRNA är förhöjt vid typ 2-diabetes och påverkar utsöndringen negativt.

En annan studie, som nyligen publicerades i tidskriften PNAS, undersökte vilken betydelse ett protein som kallas CD59 har för insulinutsöndringen och fann att två varianter av proteinet påverkar processen.

– Mina kollegor har lyckats identifiera nya mekanismer som har visat sig ha betydelse för insulinutsöndringen och som kan användas för att utveckla nya behandlingar.

Vår nya studie banar väg för fortsatta studier om vilken roll mekanisk stimulering spelar för insulinutsöndringen.

Vi har funnit att betacellerna känner av magnetisk kraft, vilket är en ny upptäckt. 

De mekaniska signalerna vi har identifierat kan användas teoretiskt för att uppnå bättre blodsockerkontroll hos personer med typ 2-diabetes, säger Enming Zhang, docent i experimentell endokrinologi vid Lunds universitet och korresponderande författare för studien i Nature Communications.

Känslig för mekaniskt tryck

Forskarlaget har studerat vilken betydelse jonkanalen Piezo1 har för insulinutsöndringen. Piezo1 är en jonkanal som är känslig för mekaniskt tryck och som fick mycket uppmärksamhet när Ardem Patapoutian tilldelades Nobelpriset i medicin eller fysiologi 2021 för upptäckten av dess funktion. Forskarna vid Lunds universitets diabetescentrum har upptäckt att betacellerna känner av mekanisk stimulering och att denna kraft kan användas för att förbättra insulinutsöndringen.

– Idén om att mekanisk kraft kan kontrollera insulinutsöndringen är helt ny. Vi är väldigt tacksamma mot donatorerna som har bidragit till vår studie, och mot Ardem Patapoutian som har gett oss värdefulla råd längs vägen, säger Erik Renström, professor i experimentell endokrinologi vid Lunds universitet och korresponderande författare för studien.

Minskad insulinutsöndring

Provrörsexperiment med langerhanska öar från friska djur och människor utan diabetes visade att insulinutsöndringen minskade när Piezo1 blockerades, vilket tyder på att jonkanalen spelar en viktig roll för denna funktion.

Forskarna utvecklade även en mus som inte hade Piezo1 uttryckt i betacellerna. De fann att insulinutsöndringen minskade med 50 procent i de möss som inte hade Piezo1 uttryckt i sina celler, jämfört med djuren i kontrollgruppen.

Studien i Nature Communications är en del av en systematisk undersökning av hur Piezo1 reglerar betacellerna. Forskarna undersöker nu om det är möjligt att öka insulinutsöndringen med hjälp av nanoteknologi. Den långsiktiga målsättningen är att utveckla behandlingar som kan ge patienter med typ 2-diabetes förbättrad insulinutsöndring.

– I våra pågående studier studerar vi om magnetiska nanopartiklar kan skickas till de langerhanska öarna via blodet. Vår förhoppning är att vi skulle kunna öka insulinutsöndringen genom att kontrollera Piezo1 genom dessa nanopartiklar.

– Innan vi genomför experiment på människor behöver vi undersöka att det är säkert och effektivt hos djur, säger Enming Zhang.

Publikation

Länk till den vetenskapliga artikel ”A critical role of the mechanosensor PIEZO1 in glucose-induced insulin secretion in pancreatic β-cells” publicerad i Nature Communications,  DOI: 

Läs abstract och hela studien pdf fri

https://doi.org/10.1038/s41467-022-31103-y

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31103-y

Abstract

Glucose-induced insulin secretion depends on β-cell electrical activity. Inhibition of ATP-regulated potassium (K_ATP) channels is a key event in this process.

However, K_ATPchannel closure alone is not sufficient to induce β-cell electrical activity; activation of a depolarizing membrane current is also required.

Here we examine the role of the mechanosensor ion channel PIEZO1 in this process. Yoda1, a specific PIEZO1 agonist, activates a small membrane current and thereby triggers β-cell electrical activity with resultant stimulation of Ca²⁺-influx and insulin secretion. Conversely, the PIEZO1 antagonist GsMTx4 reduces glucose-induced Ca²⁺-signaling, electrical activity and insulin secretion.

Yet, PIEZO1 expression is elevated in islets from human donors with type-2 diabetes (T2D) and a rodent T2D model (db/dbmouse), in which insulin secretion is reduced.

This paradox is resolved by our finding that PIEZO1 translocates from the plasmalemma into the nucleus (where it cannot influence the membrane potential of the β-cell) under experimental conditions emulating T2D (high glucose culture). β-cell-specific Piezo1-knockout mice show impaired glucose tolerance in vivo and reduced glucose-induced insulin secretion, β-cell electrical activity and Ca²⁺elevation in vitro.

These results implicate mechanotransduction and activation of PIEZO1, via intracellular accumulation of glucose metabolites, as an important physiological regulator of insulin secretion.

Press release

Enming Zhang, docent i experimentell endokrinologi vid Lunds universitet

Denna artikel är publicerad på Medicinska fakultetens, Lunds universitet, webbplats: 

https://www.medicin.lu.se/artikel/ny-forskning-jonkanalen-piezo1-har-betydelse-insulinutsondringen

Katrin Ståhl