Nyupptäckta proteinvarianter nyckel till insulinutsöndring
För att insulin ska utsöndras i vår kropp behövs ett protein som kallas CD59.
Nu visar forskning ledd från Lunds universitet att det finns två proteinvarianter som påverkar hur och när detta sker. Studien publicerades nyligen i PNAS.
Insulinet påverkar många av kroppens funktioner och är helt nödvändig för överlevnad. Det bidrar till upptaget av glukos i cellerna, uppbyggnad av kroppens energidepåer och har effekt på fettmetabolismen – bland annat. Att förstå mer om hur insulinet frisätts och vilka proteiner som är involverade i processen kan ge värdefulla ledtrådar till framtida behandlingar.
Vid diabetes typ 2 behöver kroppen producera mer insulin än vanligt för att uppnå önskad effekt i vävnader, vilket leder till att utmattade betaceller, som är de celler som tillverkar insulinet i bukspottkörteln, dör. När det sker blir nivåerna av glukos i blodet höga, och det kan leda till allvarliga komplikationer.
Forskarna vid Lunds universitet har tidigare visat att proteinet CD59 är nödvändigt för att insulin ska utsöndras från betacellerna. CD59 är annars mest känd för att försvara cellen från skador som kan orsakas av immunsystemet.
Nu har forskare vid Lunds och Uppsala universitet upptäckt att två varianter av proteinet CD59 som fått namnen CD59-IRIS-1 och -2. Till skillnad från den tidigare kända varianten av CD59, som stannar kvar på cellytan och skyddar från angrepp av immunsystemet, så stannar CD59-IRIS-1 och -2 kvar inuti cellen. Där har de en annan funktion och påverkar betacellernas förmåga att utsöndra insulin.
– Betaceller som saknar de varianter vi upptäckt kan inte utsöndra insulin när så behövs för att reglera glukosnivåerna i blodet. Vi såg att det inte finns lika mycket av CD59-IRIS i betaceller från patienter med typ 2 diabetes, jämfört med friska personer. Detta gjorde oss väldig intresserade eftersom det skulle kunna betyda att avsaknad av CD59-IRIS skulle kunna bidra till försvagad insulinutsöndring hospatienter med sjukdomen, säger Ben King, docent vid Lunds universitet och en av forskarna bakom studien.
Forskarna ”tystade” med hjälp av gensaxen CRISPR den gen som kodar för CD59-IRIS-1 och -2 i betaceller odlade både från möss, råttor och människor. Då slutade betacellerna utsöndra insulin.
– När vi introducerade de nyupptäckta varianterna CD59-IRIS tillbaka till betacellerna, började de utsöndra insulin igen. Vi såg också att patienter med diabetes typ 2 hade en mindre mängd av CD59-IRIS, något vi även såg i betaceller från möss med diabetes typ 2, säger Ewelina Golec, doktorand vid Lunds universitet som disputerar i ämnet om en vecka.
Nästa steg i forskningen blir nu att undersöka om det skulle gå att specifikt justera mängden av proteinvarianterna hos patienter med diabetes typ 2. Förhoppningen är att detta skulle kunna hjälpa till och förbättra insulinutsöndringen.
– Det är spännande att kroppen använder samma gen till att producera olika varianter av proteinet som har så vitt skilda funktioner som försvar från immunsystem och insulinutsöndring. Det kom som en överraskning och visar hur det är möjligt att bara 20 000 gener hos människa räcker till alla komplexa funktioner i våra kroppar. Antagligen bidrar CD59-IRIS proteiner även till utsöndring av andra substanser än insulin, exempelvis olika substanser i hjärnan, vilket vi nu planerar att undersöka, säger professor Anna Blom, som leder forskagruppen vid Lunds universitet.
Publikation: “Alternative splicing encodes functional intracellular CD59 isoforms that mediate insulin secretion and are down-regulated in diabetic islets”
PNAS
https://doi.org/10.1073/pnas.2120083119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2120083119
Alternative splicing encodes functional intracellular CD59 isoforms that mediate insulin secretion and are down-regulated in diabetic islets
Significance
Press info Lunds Universitet
____________________________
KI-forskare beskriver ny väg att stimulera nybildning av insulinproducerande celler
Forskare vid Karolinska Institutet visar hur en molekyl som de har identifierat, stimulerar nybildning av insulinproducerande celler i både zebrafiskar och vävnad från däggdjur, genom en nyfunnen mekanism som reglerar proteinsyntes. Resultaten publiceras i Nature Chemical Biology.
– Våra fynd pekar på en ny potentiell måltavla för diabetesbehandling genom att vi visar en möjlig väg att stimulera nybildning av insulinproducerande celler, säger Olov Andersson, senior forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet och sisteförfattare till den nu publicerade studien.
Diabetes, både typ 1 och typ 2, kännetecknas av förhöjda nivåer av socker i blodet. Detta kan bero på att kroppen inte producerar tillräckligt mycket av hormonet insulin, som behövs för att ta upp socker ur blodet, inte kan utnyttja det insulin som finns, eller både och.
Insulininjektioner och andra blodsockersänkande läkemedel kan kontrollera sjukdomen, men inte bota den.
Regeneration av β-celler
– Ett alternativ skulle kunna vara en behandling som ökar antalet insulinproducerande celler i bukspottkörteln, så kallade β-celler, för att på så sätt reglera blodsockret. Därför undersöker vi möjlig regeneration av β-celler i vår forskning, säger Christos Karampelias vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, studiens försteförfattare och tidigare doktorand vid samma institution.
KI-forskarna har tidigare identifierat en liten molekyl med förmågan att stimulera regeneration, återskapande, av insulinproducerande β-celler. Detta gjordes genom analys av ett stort antal substanser i modelldjuret zebrafisk.
I den nu aktuella studien undersöker de den molekylära mekanismen för hur stimuleringen går till.
Genom att analysera ett stort antal molekylinteraktioner med hjälp av jästceller, visar forskarna att deras molekyl binder in till ett protein som kallas MNK2. Vidare försök i zebrafiskar och cellkulturer tyder på att molekylen fungerar genom att reglera så kallad translation av mRNA och öka tillverkningen av proteiner, vilket behövs för att öka nybildningen av β-celler. Zebrafiskar som gavs molekylen fick också lägre blodsockernivåer än kontrollfiskar.
Studien visar också att molekylen kan inducera nybildning av β-celler även i pankreasvävnad från gris, samt stimulera uttrycket av insulin i humana så kallade organoider, organliknande cellformationer.
Fortsätter studera mänsklig vävnad
– Nu kommer vi att fortsätta att undersöka effekten av den här och liknande molekyler i human vävnad. Dessutom kommer vi att analysera molekylens måltavla, MNK2, i vävnad från friska donatorer och donatorer med diabetes, säger Olov Andersson.
Den studerade molekylen hittades med hjälp av försök i zebrafiskar, som gör det möjligt att smidigt testa ett stort antal potentiella läkemedelskandidater för diabetes. Eftersom fiskarnas embryon är genomskinliga är det lätt att studera deras utveckling med mikroskopi. Yngel av zebrafisk har också endast en gruppering av β-celler, en så kallad langerhansk ö. Det underlättar studier av hur nya β-celler bildas, efter att antalet β-celler minskats på ett sätt som efterliknar starten på diabetes typ 1.
Forskningen har finansierats av det Europeiska forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet, Ragnar Söderbergs Stiftelse, Novo Nordisk Fonden och de strategiska forskningsområdena för diabetes (SRP Diabetes) samt stamceller och regenerativ medicin (StratRegen) på Karolinska Institutet. Forskarna uppger inga potentiella intressekonflikter.
Publikation
”MNK2 deficiency potentiates β-cell regeneration via translational regulation”.
Christos Karampelias, Kathleen Watt, Charlotte L. Mattsson, Ángel Fernández Ruiz, Habib Rezanejad, Jiarui Mi, Xiaojing Liu, Lianhe Chu, Jason W. Locasale, Gregory S. Korbutt, Meritxell Rovira, Ola Larsson och Olov Andersson. Nature Chemical Biology, 13 juni 2022, doi: 10.1038/s41589-022-01047-x.
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt