NY STUDIE. Forskare vid Göteborgs universitet kopplar nu förhöjda nivåer av proteinet galectin-1 till ökad risk att omkring 18 år senare utveckla diabetes typ 2. Proteinet verkar samtidigt vara en skyddsfaktor för njurarna i den patientgrupp som löper störst risk för följdsjukdomen diabetesnefropati.

Studien är gjord i samarbete med forskare vid Lunds universitet, och resultaten publiceras i tidskriften Diabetologia. Forskarna pekar både på negativa och positiva kopplingar mellan proteinet galectin-1 och diabetes typ 2. På befolkningsnivå kan galectin-1 förknippas med en ökad risk för diabetes, men hos patienter med en typ av diabetes som ger ökad risk för njurskador förefaller galectin-1 vara bra, eftersom dessa patienter har mindre njurskador om de har höga galectin-1 nivåer i blodet.

– Det är nog inte så konstigt som det kan låta. Min personliga teori är att det som galectin-1 gör i njuren är kopplat till inflammatoriska processer, eftersom det galectin-1 gör i fettet till stor del verkar vara kopplat till metabola processer. Detta innebär att vi kan se olika verkningsmekanismer och olika utfall, säger Emanuel Fryk, ST-läkare i allmänmedicin, och doktorand vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, som är en av studiens försteförfattare.

Motverkar inflammation

Galectin-1 är ett protein som bland annat uttrycks av fettceller, men är inblandat både i reglering av inflammation och fettcellernas funktion i kroppen. För fem år sedan presenterade forskargruppen vid Göteborgs universitet resultat från en studie på personer med nydebuterad diabetes typ 2 och friska kontroller, där de föreslog att proteinet kunde vara inblandat i pådrivande mekanismer i fettvävnaden vid diabetes typ 2. Några år senare kunde gruppen också visa att proteinet var kopplat till ökade insulinnivåer i blodet hos tusen deltagare i befolkningsstudien SCAPIS. Proteinet kunde kopplas till ökade insulinnivåer även efter att analysen justerats för kända riskfaktorer för diabetes typ 2, som fetma, ålder och kön.

Ökad risk att insjukna

Nu har forskarna kunnat bekräfta att galectin-1 har en signifikant roll i sjukdomsutvecklingen vid diabetes typ 2, i en betydligt större befolkningsstudie där studiedeltagarna också följts över tid: den skånska Malmö Kost Cancer studien. I den här studien inkluderades drygt 4000 studiedeltagare från Malmö Kost Cancer där man kunde analysera galectin-1 i blodprover insamlade mellan 1991 och 1994. Man såg att högre galectin-1 nivåer i blodet var kopplat till högre risk att utveckla diabetes typ 2, omkring 18 år efter det att provet samlats in. Fyndet innebär dock inte att galectin-1 kan bli ett nytt verktyg i primärvården för att förutsäga vem som kommer utveckla diabetes, men det är ett steg framåt för att förstå sjukdomen bättre.

– Det är en viktig pusselbit i det stora forskningsarbetet om varför fetma är en så stor riskfaktor för sjukdomen, och en ny ledtråd för forskare som försöker ta reda på exakt vad som händer i kroppen hos en person med fetma när denne utvecklar diabetes typ 2, säger Emanuel Fryk.

Skydd mot njursvikt

Diabetes typ 2 är en komplex sjukdom, där många faktorer bidrar till sjukdomsutvecklingen. En av de allvarligaste följdsjukdomarna är kronisk njursvikt, som drabbar omkring hälften av dem som har diabetes typ 2. Organskadorna är permanenta och kan leda till en för tidig död. Forskarna tittade därför också närmare på insjuknade i njursvikt och fann även här kopplingar till galectin-1. Med en kombination av genanalyser och mätning av galectin-1 kunde de sedan undersöka det genetiska sambandet mellan galectin-1 och insjuknande i diabetes och njursvikt i en annan skånsk studie där enbart personer med diabetes ingår – studien Alla Nya Diabetiker I Skåne (ANDIS). Studien ANDIS har sedan tidigare visat att diabetes kan delas upp i fem undergrupper, där en grupp har påtagligt högre risk att drabbas av diabetesnjursvikt. Gruppen betecknas SIRD (severe insulin-resistant diabetes), och karaktäriseras av övervikt och allvarlig insulinresistens.

Baserat på blodprover tagna för befolkningsstudien ANDIS visar forskarna nu att förhöjda nivåer av galectin-1 kan innebära ett skydd mot njurskador för den här patientgruppen.

– Vi visar i två stora befolkningsbaserade kohorter i södra Sverige att galectin-1 är kopplat till njurfunktion och har potentiellt skyddande effekter mot njursvikt bland vissa patienter med diabetes typ 2. Detta innebär att vi lägger en ny kandidat på bordet som bör studeras som ett potentiellt mål i framtida läkemedelsutveckling, säger Emanuel Fryk.

Titel: The role of circulating galectin-1 in type 2 diabetes and chronic kidney disease: evidence from cross-sectional, longitudinal and Mendelian randomisation analyses; https://doi.org/10.1007/s00125-021-05594-1

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-021-05594-1

Press release text Elin Lindström Göteborgs universitet

Aims/hypothesis

Galectin-1 modulates inflammation and angiogenesis, and cross-sectional studies indicate that galectin-1 may be a uniting factor between obesity, type 2 diabetes and kidney function. We examined whether circulating galectin-1 can predict incidence of chronic kidney disease (CKD) and type 2 diabetes in a middle-aged population, and if Mendelian randomisation (MR) can provide evidence for causal direction of effects.

Methods

Participants (n = 4022; 58.6% women) in the Malmö Diet and Cancer Study–Cardiovascular Cohort enrolled between 1991 and 1994 (mean age 57.6 years) were examined. eGFR was calculated at baseline and after a mean follow-up of 16.6 ± 1.5 years. Diabetes status was ascertained through registry linkage (mean follow-up of 18.4 ± 6.1 years). The associations of baseline galectin-1 with incident CKD and type 2 diabetes were assessed with Cox regression, adjusting for established risk factors. In addition, a genome-wide association study on galectin-1 was performed to identify genetic instruments for two-sample MR analyses utilising the genetic associations obtained from the Chronic Kidney Disease Genetics (CKDGen) Consortium (41,395 cases and 439,303 controls) and the DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) consortium (74,124 cases and 824,006 controls). One genome-wide significant locus in the galectin-1 gene region was identified (sentinel SNP rs7285699; p = 2.4 × 10⁻¹¹). The association between galectin-1 and eGFR was also examined in individuals with newly diagnosed diabetes from the All New Diabetics In Scania (ANDIS) cohort.

Results

Galectin-1 was strongly associated with lower eGFR at baseline (p = 2.3 × 10⁻⁸⁹) but not with incident CKD. However, galectin-1 was associated with increased risk of type 2 diabetes (per SD increase, HR 1.12; 95% CI 1.02, 1.24). Two-sample MR analyses could not ascertain a causal effect of galectin-1 on CKD (OR 0.92; 95% CI 0.82, 1.02) or type 2 diabetes (OR 1.05; 95% CI 0.98, 1.14) in a general population. However, in individuals with type 2 diabetes from ANDIS who belonged to the severe insulin-resistant diabetes subgroup and were at high risk of diabetic nephropathy, genetically elevated galectin-1 was significantly associated with higher eGFR (p = 5.7 × 10⁻³).

Conclusions/interpretation

Galectin-1 is strongly associated with lower kidney function in cross-sectional analyses, and two-sample MR analyses suggest a causal protective effect on kidney function among individuals with type 2 diabetes at high risk of diabetic nephropathy. Future studies are needed to explore the mechanisms by which galectin-1 affects kidney function and whether it could be a useful target among individuals with type 2 diabetes for renal improvement.

Graphical abstract

Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt