Skriv ut
Kategori: Nyheter

Gen bakom fettlever hittad med gensax

En särskild gen är inblandad i bildandet av folksjukdomen fettlever. Det visar en ny avhandling vid Umeå universitet. Upptäckten blev möjlig tack vare den så kallade gensaxen, som belönades med Nobelpriset i kemi, och öppnar för forskning om framtida behandlingar.

Så fungerar gensaxen

Med gensaxen CRISPR/Cas9 kan man hitta gener, och ta bort eller lägga till delar i levande organismers DNA. Emmanuelle Charpentier och Jennifer Doudna tilldelas 2020 års Nobelpris i kemi för sin upptäckt.

Källa: Umeå universitet

– Upptäckterna ger spännande nya möjligheter att bättre förstå fettmetabolismen och även att förstå en speciell gens roll i uppkomsten av cancer, säger Carl Herdenberg, doktorand vid Umeå universitet.

Våra gener påverkar

Omvandlingen till fett i kroppens celler styrs till stor del av gener. Den grupp av gener det här är fråga om heter LRIG. Dess betydelse för att reglera fett i kroppen sträcker sig långt tillbaka genom evolutionen. Redan den urgamla masken Caenorhabditis elegans, som forskarna studerat, använder LRIG för att lagra fett. LRIG-familjen består av generna LRIG1, 2 och 3.

I sin avhandling visar Carl Herdenberg att varianter av LRIG1 är kopplade till en ökad kroppsmassa men samtidigt mindre risk för typ 2-diabetes. Detta beror på hur fettcellerna ser ut, där små fettceller har samband med bättre metabol hälsa. Den LRIG1-genvariant som ungefär 30 procent av befolkningen bär på ger fler, men mindre och metabolt effektivare, fettceller.

Genen bakom fettlever identifierad

I försök med möss kunde Carl Herdenberg och forskargruppen också se att möss som saknade genen LRIG3 var skyddade mot fettlever, dessutom utan att man kunde se någon ökning av andra sjukdomar. Det ger hopp om att man skulle kunna ta fram läkemedel som är riktat mot LRIG3 för att behandla fettlever, med liten risk för biverkningar.

Fettlever drabbar var fjärde människa

Fettlever är en av de vanligaste leversjukdomarna i världen och drabbar ungefär var fjärde person. Det finns en stark koppling till diabetes och fetma, och fettlevern kan utvecklas till allvarligare tillstånd som skrumplever. Idag saknas läkemedel mot fettlever. 

Fler upptäckter

Forskarna kunde också se att ett protein, netrin-1, motverkar LRIG:s funktion och hämmar fettomvandling i celler. Detta kunde man se tack vare att man använde gensaxen CRISPR/Cas9.

– Det är fantastiskt hur fort det har gått från upptäckten av gensaxen tills vi har kunnat använda den i vår forskning. Kanske kan den därmed också snart leda fram till behandling av folksjukdomar, säger Carl Herdenberg.

Fortsatt forskning ska närmare klargöra mekanismerna bakom LRIG:s påverkan på fettackumulering med hopp om att kunna utveckla läkemedel mot sjukdomar som diabetes och fettlever.

Eftersom metabola sjukdomar (till exempel diabetes typ 2 och fetma, redaktionens kommentar) är så pass vanliga och ger stora konsekvenser för individ och samhälle finns ett stort behov av att hitta nya behandlingar.

Press release Umeå Universitet,  www.forskning.se

Läs heka avhandlingen med 4 delarbeten free pdf

Molecular and physiological functions of LRIG proteins and netrin-1 in health and disease.

http://umu.diva-portal.org/smash/record.jsf?pid=diva2%3A1587443&dswid=-4916

Molecular and physiological functions of LRIG proteins and netrin-1 in health and disease

Herdenberg, Carl 

2021 (Engelska)Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)

Abstract

The leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains (LRIG) gene family has three members, LRIG1, LRIG2, and LRIG3, that encode three structurally similar transmembrane proteins. LRIG1 is a receptor tyrosine kinase regulator, tumor suppressor, and stem cell marker in the skin, intestine, and brain. LRIG2 and LRIG3 have been less studied but shown to interact with LRIG1. The different roles and mechanisms of action of LRIG proteins have not yet been fully elucidated. In Caenorhabditis elegans (C. elegans), the LRIG homolog SMA-10 regulates bone morphogenetic protein (BMP) signaling; however, this function has not been demonstrated for mammalian LRIG proteins. In mice, the gene encoding the neurodevelopmental guidance cue netrin-1, Ntn1, interacts with Lrig3 in inner ear development. The physical interactions between LRIG proteins and other proteins are mostly unknown. 

Here, we describe an LRIG1-centered protein interaction network that regulates growth factor receptor levels. The LRIG1 interactome comprised LRIG2 and LRIG3 as well as many unanticipated proteins. 

An unbiased pathological examination of female mice with different Lrig3 genotypes (homozygous, heterozygous, or knockout) revealed a reduced incidence of spontaneous fatty liver and lymphocytic hyperplasia of the spleen in Lrig3-null mice. Female Lrig3-null mice also had a lower incidence of microvesicular cytoplasm in the liver after eight weeks on a high-fat diet. 

To further explore the molecular and physiological functions of LRIG proteins, we generated Lrig-null (Lrig1-/-;Lrig2-/-;Lrig3-/-) mouse embryonic fibroblasts (MEFs), which displayed a deficiency in adipogenesis caused by impaired BMP signaling. LRIG1 and LRIG3, but not LRIG2, sensitized cells to BMP and rescued the adipogenesis deficiency in Lrig-null MEFs. In C. elegans, the LRIG homolog sma-10 was needed for proper lipid accumulation. By analyzing data from the UK Biobank and GENiAL cohort, we found that certain LRIG1 gene variants were associated with a higher body mass index (BMI) yet protected against type 2 diabetes. This effect was probably mediated by altered adipocyte morphology. 

CRISPR/Cas9-mediated ablation of Ntn1 revealed that the BMP-promoting function of LRIG1 and LRIG3 was opposed by netrin-1, which functioned as an inhibitor of BMP signaling via its receptor neogenin.

In summary, the present thesis describes a novel LRIG protein interaction network, the regulation of BMP signaling by LRIG proteins and netrin-1, and an important function of LRIG proteins in regulating fat metabolism with implications for human metabolic health.

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt

Träffar: 229