Skriv ut
Kategori: Nyheter

Nya fynd om hårlika utskott på kärlväggens celler kan få betydelse för diabetesbehandling

Frisk artär i genomskärning där dess olika lager illustreras

Illustration av frisk artär i genomskärning med dess olika lager, inklusive endotelceller på kärlets insida. Illustration: Getty Images

En ny studie från Karolinska Institutet och Helmholtz Diabetesforskningscentrum i München visar att primära cilier, hårlika utskott på kärlens insida, har en viktig roll i blodförsörjningen och leveransen av glukos till de insulinproducerande betacellerna i den hormonfrisättande delen av bukspottkörteln.

Fynden publiceras i tidskriften eLife och kan få betydelse för transplantationsterapier vid diabetes, eftersom bildandet av funktionella blodkärl är viktigt för att behandlingen ska lyckas.

När blodsockernivån stiger utsöndrar betacellerna i bukspottkörtelns Langerhanska öar insulin i blodet. Insulin inducerar upptaget av glukos (blodsocker) i en mängd olika vävnader inklusive fett och muskler. Glukos och andra näringsämnen måste passera kärlbarriären för att nå betacellerna. På samma sätt måste nyligen frisatt insulin passera in i blodet för att nå målvävnaderna.

På insidan av blodkärlen finns endotelceller. Blodkärl i de Langerhanska öarna bildar ett tätt nätverk med många små porer i endotelcellernas membran som underlättar utbytet av molekyler över kärlväggen.

Små hårlika strukturer

Nu har forskare undersökt hur bildandet av och funktionen hos de Langerhanska öarnas blodkärl påverkas av primära cilier, små hårlika strukturer som finns på betaceller och endotelceller. Professor Per-Olof Berggrens forskargrupp vid Rolf Luft Forskningscenter för Diabetes och Endokrinologi, Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet har i samarbete med Jantje Gerdes forskargrupp vid Helmholtz Diabetesforskningscentrum i München tidigare visat att utsöndringen av insulin moduleras av cilier på betaceller.

I den nya studien har forskarna utgått från en musmodell av Bardet-Biedls syndrom, en sjukdom som orsakas av dysfunktionella cilier. De kunde visa att när cilier i endotelcellerna inte fungerar som de ska är blodförsörjningen till de Langerhanska öarna mindre effektiv. Nybildade kärl får större diameter och färre porer som näringsämnen kan passera genom.

Sämre på att leverera glukos

– Det resulterar i att de minsta blodkärlen, kapillärerna, blir mindre effektiva när det gäller att leverera glukos till betacellerna, säger Yan Xiong, forskarassistent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet och studiens förstaförfattare.

Signalering via tillväxtfaktorn VEGF-A identifierades som en nyckelspelare i denna process. Endotelceller som saknar funktionella cilier är mindre känsliga för VEGF-A jämfört med vanliga endotelceller, vilket resulterar i att signaleringen via dess receptor VEGFR2 försämras.

– Sammanfattningsvis har vi visat att primära cilier, särskilt de på endotelceller, reglerar såväl blodförsörjningen som kärlens barriärfunktion i de Langerhanska öarna via VEGF-A/VEGFR2-signalvägen, säger Jantje Gerdes, en av studiens sisteförfattare.

Viktig faktor vid transplantation

Per-Olof Berggren. Foto: Stefan Zimmerman

Bildandet av funktionella blodkärl är en viktig faktor vid transplantationsterapier. Ersättning av betaceller kan potentiellt behandla och bota typ 1-diabetes, och bildandet av ett funktionellt gränssnitt mellan betaceller och blodkärl är ett viktigt steg mot längre transplantatöverlevnad och därmed en bättre diabetesbehandling.

– Denna studie förbättrar förståelsen för hur primära cilier underlättar effektiv bildning av blodkärl och erbjuder potentiellt nya terapier för att möjliggöra en effektiv transplantation av Langerhanska öar vid diabetes, information som också kan vara av betydelse vid transplantation av andra organ, säger Per-Olof Berggren, studiens andra sisteförfattare.

Forskningen stöddes av DZD-finansiering och ett Marie Curie International Re-integration-bidrag, Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, Karolinska Institutet, Svenska Diabetesförbundet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Diabetes Research and Wellness Foundation, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Berth von Kantzows stiftelse, Skandia, Karolinska Institutets strategiska forskningsprogram inom diabetes, Europeiska forskningsrådet, Stichting af Jochnicks stiftelse och Familjen Erling-Perssons Stiftelse.

Publikation

”Islet vascularization is regulated by primary endothelial cilia via VEGF-A-dependent signaling”.

https://elifesciences.org/articles/56914

Yan Xiong, M Julia Scerbo, Anett Seelig, Francesco Volta, Nils O’Brien, Andrea Dicker, Daniela Padula, Heiko Lickert, Jantje Mareike Gerdes, Per-Olof Berggren. eLife, online 17 november 2020, doi: 10.7554/eLife.56914.

Abstract

Islet vascularization is essential for intact islet function and glucose homeostasis. We have previously shown that primary cilia directly regulate insulin secretion. However, it remains unclear whether they are also implicated in islet vascularization. At eight weeks, murine Bbs4-/-islets show significantly lower intra-islet capillary density with enlarged diameters. Transplanted Bbs4-/- islets exhibit delayed re-vascularization and reduced vascular fenestration after engraftment, partially impairing vascular permeability and glucose delivery to β-cells. We identified primary cilia on endothelial cells as the underlying cause of this regulation, via the vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A)/VEGF receptor 2 (VEGFR2) pathway. In vitro silencing of ciliary genes in endothelial cells disrupts VEGF-A/VEGFR2 internalization and downstream signaling. Consequently, key features of angiogenesis including proliferation and migration are attenuated in human BBS4 silenced endothelial cells. We conclude that endothelial cell primary cilia regulate islet vascularization and vascular barrier function via the VEGF-A/VEGFR2 signaling pathway.

Läs abstract och hela artikeln som pdf free
https://elifesciences.org/articles/56914
 
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
Träffar: 281