EASD 2020: Behandling med SGLT2-hämmare i fokus – njureffekt oavsett diabetes

Missade du EASD, den stora årliga europeiska världskongressen inom diabetes? Jarl Hellman redogör för de största nyheterna och viktigaste kunskapen som lyftes under hösten möte.

Läs hela rapporten i sin helhet

https://www.netdoktorpro.se/diabetes/artiklar/easd-2020-behandling-med-sglt2-hammare-i-fokus-njureffekt-oavsett-diabetes/

JarlHellman

FÖRFATTARE: JARL HELLMAN, ÖVERLÄKARE VID SEKTIONEN FÖR ENDOKRINOLOGI OCH DIABETESVÅRD, AKADEMISKA SJUKHUSET

För 56:e gången i ordningen anordnades nu i slutet av september den stora årliga europeiska världskongressen inom diabetes, European Association for the Study of Diabetes, EASD.

Vid detta tillfälle dock för allra första gången ett strikt digitalt möte sekundärt till coronapandemin. Aktiviteten inom diabetesområdet är som vanligt febril och det presenterades många spännande kliniska studier men som brukligt när det gäller EASD noteras dessutom en imponerande tyngd i den mer basvetenskapliga delen av konferensen.

Här följer en resumé av några intressanta mer kliniknära ingredienser som ingick i denna fantastiska diabeteskonferens.

PATIENTFALL: Här lär du dig det senaste om diabetes och kardiovaskulär sjukdom »

Jämför blodsockermätning med hjälp av Freestyle Libre med klassiskt stick i fingret

The LIBERATES Trial (improving gLucose control in patIents with diaBEtes following myocaRdial infArction: The role of a novEl glycaemic monitoring)

Medelåldern var 63 år varav 70 procent män, diabetesdurationen 13 år, BMI 31 och HbA1c 64 mmol/mol. Samtliga deltagare i studien hade en bakomliggande behandling där sulfonylurea (55 procent) eller insulin (45 procent) ingick, av de insulinbehandlade hade 23 procent basinsulin, hela 62 procent med mixinsulin och endast 13 procent basalbolus. Enstaka patienter hade både sulfonylurea (SU) och insulin. Patienterna med Libre scannade i genomsnitt sin mätare sex gånger per dygn.

Primärt utfall i studien var tid inom målområdet 3,9-10,0 mmol/l (Time In Range, TIR) efter tre månader, en klart positiv trend med isCGM noterades men ej säkert signifikant. Ingen skillnad vad gäller HbA1c. Studien visade däremot en tydlig signifikant reduktion av hypoglykemi både för glukos <3,9 mmol/l och glukos < 3,0 mmol/l efter tre månader. En subgruppsanalys visade intressant nog att denna positiva effekt var mest uttalad för SU kontra insulin. Inga allvarliga hypoglykemier noterades med FreeStyle Libre och men två händelser i kontrollgruppen.

LIBERATES utvärderade dessutom antalet allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) men det var alldeles för få fall under dessa tre månader för att kunna dra några slutsatser där. Det fanns två dödsfall i gruppen med isCGM och tre inom kontrollgruppen. Patientnöjdheten med FreeStyle Libre var hög. Sammantaget ett negativt primärt utfall men samtidigt tydliga vinster vad gäller hypoglykemi och där särskilt i gruppen med SU-behandling. Primärt hade man siktat på ett något högre antal patienter i studien och det vore mycket intressant med tanke på analys av MACE om man hade en större population och med en längre uppföljning. Det finns också enligt Ramzi Ajjan redan tankar kring en uppföljande större studie.

Smarta insulinpumpar – The iLet Bionic Pancreas

Tekniken är ett område där det hela tiden händer otroligt mycket och detta gäller inte minst utvecklingen av insulinpumpar. Vi har redan idag två olika (Medtronic och Tandem) system på marknaden med så kallad hybrid closed loop (HCL). Denna typ av semiautomatiska insulinpumpar både ”gasar och bromsar” mellan måltiderna men patienten behöver samtidigt fortsatt själv styra måltiden genom att ange kolhydratsmängden som sedan avgör bolusdosen. Nyttan med att lägga till glukagon vid closed loop är lite av en öppen fråga och värmeinstabiliteten för glukagon i löslig form har dessutom varit ett problem i sammanhanget. Ett steg i utvecklingen är glukagonanalogen dasiglukagon som har en betydligt större stabilitet i lösning.

Jordan Sherwood från Boston (Massachusetts, USA) presenterade en spännande pilotstudie med iLet som har två separata kammare och som därför på ett smidigt sätt också användas som bihormonell pump, det vill säga med både insulin och glukagon. Pumpen är i allra högsta grad automatiserad, med iLet anger man endast kroppsvikt vid start och sedan ställer pumpen in sig automatiskt efter den enskilda patienten. Inget behov av kolhydraträkning. Studien utfördes med iLet generation tre och Dexcom G5 för CGM, målvärde för glukos var inställt på 6,1 mmol/l.

Studien var randomiserad med en ”crossover design” och jämförde closed loop med eller utan dasiglukagon som tillägg. I studien deltog totalt tio vuxna patienter med typ 1-diabetes som hade tidigare behandling med insulinpump under åtminstone tremånader i kombination med erfarenhet av CGM. Medelåldern 46 år och ett genomsnittligt HbA1c på 58 mmol/mol. Deltagarna använde sitt vanliga analoga insulin i pumpen, aspart eller lispro. Studien var två veckor lång och i och med studiedesign fick samtliga patienter testa båda varianter under en vecka vardera där ampullen med dasiglukagon inte behövdes bytas ut under sju dagar.

Resultatet visade på en god funktionalitet utan allvarliga incidenter (primärt utfall) och inga problem med infusionsset (ett för insulin och ett för glukagon). Bihormonell funktion gav lägre medelglukos på 7,7 mmol/l versus 8,3 mmol/l (p= 0,004) där hela åtta av tio patienter uppnådde en optimerad glukoskontroll. Dessutom var tiden inom målområde med glukos 3,9-10 mmol/l (TIR) signifikant bättre med dasiglukagon, hela 79 procent versus 72 procent (p=0,002). Andelen tid med glukos <3,0 mmol/l var mycket låg i båda grupper och numerärt lägre med glukagon men icke signifikant (0,2 procent vs 0,6 procent; p=0,15). Glukagon gav illamående men inga större problem med detta inom studien och patienterna uppskattade den bihormonella pumpen. Sammantaget en tydligt positiv studie och vi väntar med spänning på längre och större studier med denna pump som nu dessutom finns i en ny version, iLet generation 4.

SLGT-2 hämmare och nya data kring njurprotektion

VERTIS CV

Även vid detta möte var det förstås mycket fokus kring den nyare läkemedelsgruppen SLGT-2 hämmare där flera tunga studier som presenterats under år 2020 diskuterades. VERTIS var den mest tongivande kliniska studien under ADA konferensen och även vid EASD var denna studie i fokus och här med nya data kring njurprotektion. Melanie J. Davies från Leceister i England inledde presentationen av VERTIS CV som är en stor randomiserad dubbelblind multicenterstudie med totalt 8 246 patienter från 34 olika länder. Studien var primärt beräknad för totalt 4 000 deltagare men protokollet reviderades och antalet patientantalet dubblerades. Studien undersökte nyttan av att ge SGLT-2 hämmaren ertugliflozin (Steglatro®) i styrkan 5 eller 15 mg alternativt placebo vid diabetes typ 2 där samtliga deltagare har en etablerad kardiovaskulär sjukdom, samma bakgrund som vid EMPA-REG (empagliflozin).

Hela 75 procent av deltagarna hade en etablerad kranskärlssjukdom och 23 procent bedömdes lida av hjärtsvikt. Medianstudietiden för VERTIS var 3,5 år och 76 procent hade metformin i botten. Medelåldern i studien var 64 år (flest män), BMI 32, HbA1c 66 mmol/mol och 22 procent hade reducerad njurfunktion med eGFR <60 mL/min/1,73 m2. Ertugliflozin reducerade HbA1c 5 mmol/mol, vikten minskade 2 kg och det systoliska blodtrycket sjönk med 3 mmHg. Läkemedlet tolererades väl rent generellt men i analogi med övriga preparat inom samma läkemedelsgrupp noteras biverkningar med genital candida. Patienter med ertugliflozin hade också en numerärt ökad incidens av diabetisk ketoacidos men med en låg frekvens sammantaget. Preparatet gav inte upphov till signifikant fler amputationer eller frakturer.

Francesco Cosentino från Karolinska institutet, Stockholm, presenterade centrala kardiovaskulära data. Primärt utfall i studien var som i de flesta andra motsvarande studier en sammansatt endpoint med kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt och icke fatal stroke. VERTIS uppvisade ett neutralt resultat, inga säkra fördelar versus placebo (HR 0,97, p<0,001). Vidare noteras ett neutralt resultat för en sammansatt endpoint med kardiovaskulär död och hjärtsvikt, ingen signifikant reduktion för kardiovaskulär död heller. Däremot reducerade ertugliflozin den relativa risken för hjärtsvikt med hela 30 procent (p=0,006). Resultatet för den sammansatta variabeln för njursjukdom (renal död, dialys/transplantation eller fördubbling av kreatinin) visade en positiv trend men ej säkert signifikant (HR 0,81; p= 0,08). Det bör dock noteras att renala utfallsparametrar definieras på annat vis i övriga stora SGLT2-studier.

En färsk metaanalys som adderar VERTIS CV till motsvarande kardiovaskulära utfallsstudier inom diabetes med EMPA-REG (empagliflozin), CANVAS (canagliflozin) samt DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) visar tydligt att SGLT-2 hämmare generellt skyddar mot hjärtkärlsjukdom (kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt samt icke fatal stroke), dock gäller detta enbart patientgruppen med en redan etablerad hjärtkärlsjukdom. Metaanalysen visar också sammantaget en skyddande effekt för kardiovaskulär död för SGLT2-hämmare även om EMPA-REG är den enda enskilda studie i analysen som har visat denna effekt. Metaanalysen visar en särskilt stor nytta vid både hjärtsvikt och njursjukdom, en ren klasseffekt. Samtliga dessa diabetesstudier har metformin som förstahandsterapi i grunden för de patienter som tolererar detta, ingen av dessa studier undersöker således primärt SGLT-2 hämmare som förstahandsterapi vilket är viktigt att poängtera.

Vid EASD presenterade David Cherney från Toronto (Ontario, Kanada) kompletterande njurdata. Ertugliflozin skyddar mot en försämrad njurfunktion, eGFR ligger 2,55 mL/min/1,73 m2 högre efter fem år (95 procent KI;1,50 till 3,61), störst effekt vid mer påtaglig albuminuri. Risken för progression av albuminuri reduceras med 21 procent (p<0,01). I VERTIS är däremot utfallet för en dubblering av kreatinin endast på gränsen till signifikant. Cherney visade här med en explorativ analys för utfallet ”40 procent reduktion av eGFR” att ertugliflozin signifikant reducerade risken med hela 35 procent (p<0,01), detta renala utfall används i till exempel CANVAS och DECLARE. Dessutom noteras en relativ riskreduktion för en sammansatt endpoint (reduktion av eGFR på 40 procent, kronisk dialys/njurtransplantation eller renal död) med 34 procent (p<0,01). Darren McGuire från Dallas (Texas, USA) presenterade slutligen en metaanalys med alla de fyra stora diabetesstudierna och med denna kombinerade utfallsparameter, resultatet visar en klasseffekt för SGLT-2 hämmare med en riskreduktion på hela 42 procent (95 procent KI; 0,51 till 0,65).

DAPA-CKD

Hiddo Lambers Heerspink från Groningen i Holland presenterade DAPA-CKD i kombination med att studien dessutom publicerades direkt online i New England Journal of Medicine (NEJM). I denna stora multicenterstudie med deltagare från 21 olika länder randomiserades totalt 4 304 patienter till en dubbelblind behandling med SGLT-2 hämmaren T. dapagliflozin 10mg (Forxiga®) alternativt placebo. Samtliga deltagare i studien hade en nedsatt njurfunktion med eGFR mellan 25 till 75 mL/min/1,73m2 och makroalbuminutsöndring i urinen, 67 procent av patienterna hade dessutom en känd typ 2-diabetes. Studien var ”eventdriven” och avbröts redan i förtid efter 2,4 år på grund av en övertygande effektivitet för den aktiva behandlingsarmen. Den genomsnittliga åldern var 62 år (1/3 kvinnor), andelen med känd hjärtkärlsjukdom 38 procent och 11 procent hade hjärtsvikt. Patienterna hade en genomsnitt njurfunktion med eGFR 43 mL/min/1,73m2, 10 percent hade eGFR >60 och endast cirka 15 procent hade eGFR < 30. Samtliga deltagarna hade en RAS-blockad i botten med antingen ACE-hämmare (31 procent) eller ARB (67 procent).

Det primära utfallet i studien var en 50-procentig ihållande försämring av njurfunktionen, terminal njursvikt samt njur- eller hjärt-kärlrelaterad död. Sammanlagt var den relativa riskreduktionen 39 procent med dapagliflozin jämfört med placebo (p<0,001). Det som också imponerar i sammanhanget är ”numbers needed to treat” (NNT) som ligger på 19. Terminal njursvikt definierades som eGFR <15, kontinuerlig dialys eller njurtransplantation. Vad gäller sekundära utfall noterades en riskreduktion med 44 procent (p<0,001) för en kombinerad endpoint med en 50-procentig försämring av njurfunktionen, terminal njursvikt eller njur-relaterad död. Den relativa riskreduktionen för det kombinerade utfallet kardiovaskulär död eller sjukhusvård för hjärtsvikt var 29 procent (p=0,009). Slutligen visade DAPA-CKD även en riskreduktion för all slags dödlighet med 31 procent (p=0,004), totalt dog 101 personer med dapagliflozin (4,7 procent) jämfört med 146 personer som hade placebo (6,8 procent).

Enligt en subgruppsanalys hade det inte någon betydelse huruvida patienterna hade diabetes eller ej, effekterna var lika stora i båda grupper. Vad gäller biverkningar noterades ingen signifikant riskökning för diabetisk ketoacidos eller amputationer. Sammantaget ett viktigt resultat som bekräftar bilden av att SGLT2-hämmare som läkemedelsklass har en tydlig skyddseffekt vid diabetesnefropati, dessutom talar således studiens resultat för att även njursjuka utan diabetes kan ha samma goda nytta av SGLT-hämmare.

EMPEROR

EMPEROR publicerades nyligen i tidskriften NEJM. Milton Packer från Dallas (Texas, USA) presenterade studien vid EASD där även en kompletterande data samt en metaanalys ingick. Studien jämförde SGLT-2 hämmaren empagliflozin 10 mg (Jardiance®) med placebo vid hjärtsvikt, totalt 3 730 patienter från 20 olika länder deltog i denna dubbelblindade och randomiserade multicenterstudie. Hälften av personerna som deltog i studien hade en känd typ 2-diabetes. Samtliga deltagare hade hjärtsvikt med NYHA II-IV och ejektionsfraktion (EF) <=40 procent. Mediantiden för deltagande i studien var endast 16 månader, medelåldern 67 år med 75 procent män. De flesta (75 procent) hade hjärtsviktsklass NYHA II, 24 procent med NYHA III och mycket få patienter inom NYHA-klass IV. Hjärtsviktsmarkören NT-proBNP låg i genomsnitt på cirka 1900 pg/ml och hela 31 procent hade varit inlagda för hjärtsvikt under det senaste året. Hela 31 procent hade en implanterbar defibrillator, ICD. Andelen ischemisk respektive icke ischemisk hjärtsvikt var ungefär 50/50. Vad gäller njurfunktionen så hade patienterna ett genomsnittligt eGFR på 62 ml/min/1.73 m2.

Primärt utfall var en kombination av kardiovaskulär död och sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. I behandlingsarmen med empagliflozin drabbades 19,4 procent jämfört med 24,7 procent med placebo, en relativ riskreduktion med 25 procent (p<0,001). En subgruppsanalys visade ingen skillnad om patienterna hade en bakomliggande typ 2-diabetes eller ej. Studien visade vidare en relativ riskreduktion med 30 procent för sjukhusinläggning för hjärtsvikt (p<0,001). EMPEROR visade dessutom en signifikant reduktion vad gäller försämring av njurfunktionen över tid med empagliflozin (–0.55 vs. –2.28 mL/min/1,73 m2, p<0.001). Vidare ses en relativ riskreduktion med hela 50 procent för en sammansatt endpoint för njurarna. Däremot visar studien ingen säkert positiv effekt vad gäller överlevnaden men man får där beakta den korta studietiden på 16 månader. Biverkningsmässigt noterades okomplicerade genitala candidainfektioner men ingen säker ökning av diabetisk ketoacidos, frakturer eller amputationer.

Faiez Zannad från Nancy i Frankrike presenterade vid EASD dessutom en viktig metaanalys med EMPEROR och DAPA-HF, studien inkluderade totalt 8 474 patienter och publicerades direkt online i the Lancet i samband med konferensen. Resultatet visar en sammanlagd effekt med en relativ riskreduktion av den totala dödligheten med 13 procent (p=0,018) och en relativ riskreduktion av den kardiovaskulära dödligheten med 14 procent (p=0,027) med SGLT2-hämmare. Vidare noteras en riskreduktion på 26 procent för den kombinerade parametern kardiovaskulär död och sjukhusvård för hjärtsvikt med SGLT2-hämmare (p<0,0001) och dessutom 25 procent reducerad risk för en sammansatt endpoint med återkommande sjukhusvård för hjärtsvikt samt kardiovaskulär död (p< 0,0001).

Vad gäller renala effekter noterades en relativ riskreduktion på hela 38 procent vad gäller en första händelse med någon av dessa tre centrala njurparametrar; över 50 procent försämring av eGFR, terminal njursvikt eller en njurrelaterad död (p=0,013). Metaanalysen indikerade även skillnader i utfall beroende på funktionell hjärtsviktsklass där NYHA II gav tydliga vinster men ingen säker effekt vid NYHA III-IV. Däremot visade subgruppsanalys ingen skillnad beroende på förekomst av typ 2-diabetes, kön eller njurfunktionen vid start. EMPEROR bekräftar alltså nyttan av SGLT-2 hämmare vid nedsatt vänsterkammarfunktion helt oavsett om diabetes föreligger eller ej och detta i analogi med tidigare studie DAPA-HF.

Sammantaget presenteras vid EASD starka data som ytterligare skärper bilden av att SGLT2-hämmare har stora potentiella fördelar vid framför allt hjärtsvikt och njursjukdom, med eller utan typ 2-diabetes.

PRONTO PUMP-2 Study med insulin URLi

Mark Warren från Greenville (North Carolina, USA) presenterade denna relativt stora randomiserade och dubbelblindade multicenterstudie med totalt 432 vuxna diabetespatienter från tio olika länder. Fas 3 studien undersökte behandling med Ultra Rapid insulin Lispro (URLi) jämfört med insulin lispro under totalt 16 veckor vid typ 1-diabetes och samtidig behandling med insulinpump (Medtronic). URLi är ett vidareutvecklat lispro (Humalog®) med en snabbare effekt och aningen kortare duration kontra vanligt lispro.

Primärt utfall i studien var HbA1c som endast sjönk med 0,7 mmol/mol i genomsnitt och utan signifikant skillnad mellan de två grupperna. Ett ”mixed meal test” med 100 g flytande kolhydrater utfördes efter 16 veckor och där noterades en signifikant förbättrad postprandiell kontroll med 1,34 mmol/l lägre glukos efter 60 minuter (95 procent CI -2,0 till -0,68) och 1,54 mmol/l (95 procent CI -2,37 till – 0.72) lägre glukos efter 120 minuter med URLi jämfört med lispro. Analys med CGM bekräftade en förbättrad postprandiell kontroll (0-2 timmar).

Behandling med URLi reducerade signifikant tiden med hypoglykemi (<3,9 mmol/l) både totalt sett över dygnet (4,37 procent vs 5,36 procent; p=0,006) och nattetid (4,63 procent vs 6,54 procent; p=0,002). Patienter med URLi hade dessutom kortare tid även med hypoglykemi (<3,0 mmol/l), både totalt sett över dygnet (1,51 procent vs 2,20 procent; p=0,006) och nattetid (1,9 procent vs 2,86 procent; p=0,007). Dessutom noteras en lägre hypoglykemifrekvens (< 3,0 mmol/l) mätt med kapillärt glukos i fingret med URLi, både totalt sett (p=0,049) och under dagtid (p=0,034). Däremot visade PRONTO PUMP-2 ingen skillnad vad gäller tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l (TIR).

Insulin URLi medförde något fler ”adverse events” som huvudsakligen handlade om lokala reaktioner relaterade till infusionsset. Endast tre procent av patienterna avbröt sekundärt till detta. I genomsnitt beräknas patienter med URLi behöva byta infusionsset en gång extra var fjärde månad jämfört med lispro. Ingen signifikant skillnad vad gäller ketoacidos eller insulindoser mellan grupperna. Sammanfattningsvis visar PRONTO PUMP-2 att patienter med typ 1-diabetes och insulinpump som får URLi istället för lispro har fördelar med både en reducerad hypoglykemitendens och en förbättrad postprandiell profil men däremot ses ingen förbättrad glykemisk kontroll avseende HbA1c och TIR. Ultra-rapid lispro (URLi) är redan är godkänt i USA under handelsnamnet Lyumjev®.

Icodec – ett mer långverkande basinsulin

Icodec är ett mycket långverkande basinsulin som endast ges en gång per vecka subkutant och ett ”steady state” uppnås först efter totalt 3-4 veckovisa injektioner. Vid EASD presenterades ett flertal olika studier kring icodec både som orala presentationer och posters. Den mest tongivande studien presenterades av Julio Rosenstock från Dallas (Texas) och publicerades dessutom samtidigt direkt online i tidskriften NEJM.

Denna randomiserade och dubbelblindade fas 2 studie omfattade totalt 247 patienter med icke insulinbehandlad typ 2-diabetes som randomiserades till icodec alternativt glargin 100E/ml under totalt 26 veckor. Patienterna hade ett HbA1c på 64 mmol/mol och enbart oral terapi i botten med metformin och/eller inkretinpreparat med DPP4-hämmare (48 procent). Insulindosen titrerades efter fastande glukos med ett målvärde på 3,9-6,0 mmol/l.

Primärt utfall i studien var HbA1c där båda grupper erhöll en markant förbättrad glykemisk kontroll, icodec reducerade HbA1c aningen mer till 50 mmol/mol jämfört med 52 mmol/mol för glargin 100E/ml, skillnaden dock inte säkert signifikant (p= 0,08). Icodec hade däremot en signifikant bättre 9-punkts glukoskurva med ett lägre medelvärde (p= 0,01), största skillnaden var optimerade postprandiella värden efter frukost respektive lunch.

Antalet milda hypoglykemier (<3,9 mmol/l men >3,0 mmol/l) var däremot aningen högre med icodec. Studien visade samtidigt inga signifikanta skillnader vad gäller hypoglykemi med glukos <3,0 mmol/l eller vad gäller nattliga eller allvarliga assistanskrävande hypoglykemier. Hypoglykemier med icodec hade inte heller en längre duration. Ingen signifikant skillnad för fasteglukos eller kroppsvikt men den totala veckodosen insulin var 19 procent lägre med icodec (p= 0,01).

Harpreet Bajaj från Brampton (Ontario, Kanada) presenterade en öppen och randomiserad studie vid typ 2 diabetes över 16 veckor där man bytte basinsulin från glargin 100E/ml till icodec och med en mindre aggressiv doseringsalgoritm jämfört med studien från Rosenstock. De totalt 154 patienterna hade ett HbA1c på 63 mmol/mol och en oral behandling i kombination med basinsulin glargin 100E/ml i botten. Två olika behandlingsalgoritmer med icodec jämfördes, med eller utan en laddningsdos (dubbel initial dos med icodec). Målvärdet före frukost var glukos mellan 4,4-7,2 mmol/l med veckovisa dosjusteringar med antingen medelvärdet från tre olika fasteglukos alternativt det lägsta värdet om det låg <4,4 mmol/l.

Primär endpoint var tid inom målområdet 3,9-10,0 mmol/l (TIR) efter 15-16 veckor mätt med Dexcom G6. Resultatet visar ett klart bättre TIR med icodec med laddningdos på 72,9 procent jämfört med 65 procent med glargin (p= 0,01), dessutom ses ingen ökad hypoglykemitendens med en laddningsdos. Utan laddningsdos däremot ses ingen säkert signifikant förbättring av TIR med icodec kontra glargin 100E/ml.

Sammantaget intresseväckande data kring detta nya ultralångverkande basinsulin och ett fas 3 program är på gång redan. Studieunderlaget här berör typ 2-diabetes men det kan också finnas ett intresse för denna typ av ännu mer långverkande insulin vid typ 1-diabetes. En potentiell nackdel är trögheten vid justering av basdosen, en annan intressant fråga som inte är så enkel att testa inom studier är om denna typ av mer långverkande insulin möjligen kan öka compliance? Det finns redan tankar kring kombinationspreparat med detta insulin och veckovisa doser GLP1-agonister.

Time Restricted Feeding, TRF

Kosten är en central komponent av livsstilen och en del av behandlingen vid typ 2-diabetes. Både vid ADA och EASD var det mycket fokus kring ”time restrictred feeding” (TRF). Detta koncept innebär att man äter under en mer begränsad tidsperiod under dygnet men det styr inte själva kostinnehållet olikt andra dieter. Tidsperioden med fasta kan variera men den kanske vanligaste varianten är 16/8 som då innebär ett tidsfönster att äta med maximalt 8 timmar, resten av tiden under dygnet innebär fasta. Ingen kalorirestriktion således utan enbart klockan att bevaka med andra ord. Det finns idag mycket litteratur och ett ökande intresse kring TRF men tyvärr få studier på människa, det vetenskapliga läget är högst oklart. Potentiella fördelar kring exempelvis åldrande, sjuklighet och vikt diskuteras bland annat.

Krista Varady från Chicago (Illinois, USA) presenterade först sin tidigare randomiserade pilotstudie med TRF och 23 personer i vardera behandlingsarmen (Gabel et al, Nutr Health Aging). Interventionsgruppen åt enligt TRF med 16/8 under 12 veckor där deltagarna fick äta mellan kl 10-18 varje dygn, kontrollgruppen åt som vanligt.

TRF-gruppen skattade sin egen compliance med kosten som relativt god. I genomsnitt 5,6 dagar med 16/8 per vecka, vanligast med avvikelser till helgen. TRF reducerade kaloriintaget med 350 kcal/dygn och efter 12 veckor visade resultatet en signifikant viktreduktion på 2,6 procent, ingen skillnad i kontrollgruppen. Bland övriga utfall noteras en signifikant reduktion av systoliskt blodtryck från 128 till 121 mmHg (p=0,02).

Vid EASD presenterade professor Varady dessutom en ny åtta veckor lång randomiserad studie med TRF och med tre lika stora behandlingsarmar. Den första gruppen hade ett kostfönster på endast fyra timmar/dygn, den andra sex timmar/dygn och den tredje gruppen kontroller med en normal kost. Totalt deltog 49 personer i studien, de som åt med fyra timmars fönster hade matintag kl. 15-19 och gruppen med sex timmar matintag kl. 13-19. Primärt utfall i studien var vikt och resultatet efter åtta veckor blev en viktminskning på 3,2 procent för båda grupper med TRF (p<0,001), kontrollgruppen uppvisade viktstabilitet. Egen compliance skattades till 6,2 dygn/vecka vilket får anses som högt. Vad gäller lipider och blodtryck såg man ingen skillnad. Betaisoprostane, som är en markör för oxidativ stress och inflammation, sjönk signifikant hela 35 procent i båda grupper med TRF versus ordinär kost. Både faste-insulin och en HOMA-IR som är markörer för insulinresistens reducerades signifikant med 15 procent i båda TRF-grupperna (p<0,05).

De som åt enligt TRF reducerade sitt kaloriintag med 550 kcal/dygn (p<0,05) i genomsnitt. Sammanfattningsvis aningen mer uttalad viktreduktion med båda dessa kosthållningar kontra TRF åtta timmar och dessutom en del intressanta metabola effekter och en god compliance under dessa åtta veckor, däremot ingen fördel med fyra timmar kontra sex timmars fönster. Intressanta data och studiepersonerna verkar gilla detta koncept men helt klart behövs det längre och större studier inom området.

Reflektion kring det virtuella diabetesmötet

Att enbart kunna besöka den underbara staden Wien virtuellt känns förstås som ett smärre nederlag och frånvaron av fysiska kollegor är tung att bära, nätverkande och interaktionen på plats kommer aldrig att kunna ersättas hur avancerade tekniska lösningar man än skapar. EASD har dock haft en helt annan beredskap för detta digitala scenario jämfört med sin amerikanska ”systerkonferens” ADA, man har redan sedan tidigare åtminstone delvis kunnat ta det av centrala föreläsningar digitalt i efterhand. Tekniken fungerade också något bättre här och man skall jämföra direkt och de flesta föreläsningar var ”live” med efterföljande frågestund (chattfrågor) men många föreläsare som kom från exempelvis USA valde att istället spela in sina alster i förväg.

Även om jag verkligen med emfas saknar de fysiska konferenserna har jag börjat att adaptera mig lite mer till denna nya digitala värld och det finns en tydlig fördel med till exempel chattfunktionen som helt klart öppnar fältet för att en bredare grupp kan ställa adekvata frågor direkt till föreläsaren. Moderatorerna var också i regel duktiga på att fånga upp passande frågeställningar bland alla dessa skriftliga kommentarer som dök upp online.

Deltagandet på den digitala konferensen var verkligen imponerande, nästan 20 000 personer deltog och det är snarast lite fler än brukligt.

Man kan alltid finslipa lite detaljer kring innehåll och logistik och det finns förstås tidigare EASD där ännu fler intresseväckande och vetenskapligt avgörande studier har passerat revy men sammantaget måste man verkligen ge ett mycket högt betyg till arrangörerna med den vetenskapliga sekreteraren Mikael Rydén från Karolinska institutet i spetsen.

Referenser

Kato E.T et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019; 139: 2528-2536

Packer M et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. New England Journal of Medicine, published online August 29:th 2020.

Heerspink Hiddo et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine, published online September 24:th 2020.

Cannon C.P et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, published online September 23, 2020.

Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy (CREDENCE) N Engl J Med 2019; 380:2295-2306

Zannad F et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The LANCET. Volume 396, ISSUE 10254, P819-829, SEPTEMBER 19, 2020

Gabel K et al. Effects of 8-hour time restricted feeding on body weight and metabolic disease risk factors in obese adults: A pilot study Nutr Healthy Aging. 2018 Jun 15;4(4):345-353.