Patienter med typ 2-diabetes utsöndrar inte bara för lite insulin utan också för mycket glukagon, vilket bidrar till dålig blodsockerkontroll. En ny studie från Uppsala universitet antyder att detta beror på att α-celler som utsöndrar glukagon har blivit resistenta mot insulin.
Hos friska individer signalerar hormonet insulin till kroppen att absorbera glukos, vilket reducerar sockret i blodet och ger energi till vävnader. Hos patienter med typ 2-diabetes misslyckas denna mekanism, eftersom de glukosabsorberande vävnaderna blir resistenta mot insulin och eftersom för lite av hormonet frisätts ut i blodet. Detta leder till ett förhöjt blodsocker med långvariga komplikationer som ofta blir invalidiserande eller till och med livshotande.
Ofta har typ-2-diabetiker också förhöjda nivåer av glukagon, ett annat hormon som frisätts från bukspottkörteln. Glukagon motverkar effekten av insulin genom att påverka levern att frisätta lagrad glukos till blodet. Efter en måltid blockeras frisättning av glukagon normalt för att förhindra överdriven produktion av glukos i levern. När detta misslyckas hos diabetespatienter, bidrar för mycket glukagon till en ond cirkel som förvärrar de redan höga blodsockernivåerna.
Trots den vitala funktionen som glukagon har är mekanismerna för hur det frisätts fortfarande dåligt utforskade. En ny studie, ledd av Omar Hmeadi i Sebastian Bargs forskargrupp vid Uppsala universitet, har undersökt hur de glukagonproducerande α-cellerna i bukspottkörteln förändras vid typ-2 diabetes. Experimenten utfördes med avancerad mikroskopiteknik och visade, som förväntat, att friska celler frisätter relativt lite glukagon vid höga glukosnivåer (till exempel efter en måltid) och högre mängder under perioder med låg glukosnivå (till exempel under fasta). I α-celler från typ 2-diabetiker blockerade glukos emellertid inte längre glukagonfrisättning.
För att ta reda på varför, isolerade forskarna α -cellerna och separerade dem från deras vävnad i bukspottkörteln. Överraskande nog utsöndrade de icke-diabetiska cellerna nu stora mängder glukagon, även vid förhöjd glukos.
– Anledningen är att α-celler blockeras av insulin och andra hormoner från närliggande celler i bukspottkörteln. När cellerna är separerade upphör denna cell-till-cell-kommunikation och glukagon frisätts även vid hög glukos, förklarar Omar Hmeadi.
Men varför uppträder de friska isolerade cellerna som vid diabetes? Det visar sig att i typ 2-diabetes blir α-cellerna, liksom lever-, fett- och muskelceller, resistenta mot insulin. Resultatet blir att glukagonfrisättning inte längre hämmas av en förhöjd blodsockernivå, och forskarna tror att detta förklarar de ofta förhöjda nivåerna av hormonet vid typ 2-diabetes. Forskarnas förhoppning är att resultaten skall bidra till en bättre förståelse av typ 2-diabetes och vara vägledande i utvecklingen mot bättre behandlingsstrategier.
Reference: Hmeadi et al 2020, Paracrine control of α-cell glucagon exocytosis is compromised in human type-2 diabetes, Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-020-15717-8
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15717-8
Abstract och hela artikeln i fulltext utan lösenord och som pdf
Paracrine control of α-cell glucagon exocytosis is compromised in human type-2 diabetes
Abstract
Glucagon is released from pancreatic α-cells to activate pathways that raise blood glucose. Its secretion is regulated by α-cell-intrinsic glucose sensing and paracrine control through insulin and somatostatin. To understand the inadequately high glucagon levels that contribute to hyperglycemia in type-2 diabetes (T2D), we analyzed granule behavior, exocytosis and membrane excitability in α-cells of 68 non-diabetic and 21 T2D human donors. We report that exocytosis is moderately reduced in α-cells of T2D donors, without changes in voltage-dependent ion currents or granule trafficking. Dispersed α-cells have a non-physiological V-shaped dose response to glucose, with maximal exocytosis at hyperglycemia. Within intact islets, hyperglycemia instead inhibits α-cell exocytosis, but not in T2D or when paracrine inhibition by insulin or somatostatin is blocked. Surface expression of somatostatin-receptor-2 is reduced in T2D, suggesting a mechanism for the observed somatostatin resistance. Thus, elevated glucagon in human T2D may reflect α-cell insensitivity to paracrine inhibition at hyperglycemia.
Press release Uppsala Universitet
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt