VAD HAR HÄNT?
BMJ open artikel
190828
HbA1clevel as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes Swedish population based cohort study
190828
https://www.bmj.com/content/
Kritik mot BMJ-artikeln från 12 barndiabetologer i Sverige
190909
Johnny Ludvigssons skrivelse (BMJ författare)
190928
och Aldina Pivodics, Hans Wedels och Marcus Linds skrivelser (också BMJ författare)
190930
191008
Historiska data kan inte användas för att höja upp HbA1c-behandlingsmålet för barn och unga. Referensgruppen för Nationella riktlinjer för barndiabetes och för Swediabkids/NDR-Barn styrgrupp
191127
No evidence for a change of the current HbA1c target 48 mol/mol in children and adolescents with diabetes in Sweden and UK. Referensgruppen för Nationella riktlinjer för barndiabetes och för Swediabkids/NDR-Barn styrgrupp
https://www.bmj.com/content/
NYTT
AVSLUTANDE DEBATTARTIKEL
Avslutande svar angående BMJ-artikeln och HbA1c – mål för Barn och ungdomar med Typ 1 diabetes
Först vill vi börja med patientens perspektiv.
Det är bland annat patienter och anhöriga med diabetes som läser dessa artiklar.
- Det viktigaste är att man inte har alldeles för höga HbA1c-värden, inte om HbA1c är 46 eller 51 mmol/mol (även om det eventuellt kan spela viss roll). Huvuduppgiften i diabetesvården är att hjälpa patienter att få ner glukosvärden, och HbA1c, från mycket höga värden. Det viktigaste är att ha en ”låg högsta-nivå”, eftersom det är ett s.k. exponentiellt samband mellan HbA1c och komplikationer, dvs att riskerna för skador ökar mer och snabbare ju högre HbA1c (1, 2)
- Även om det diskuteras mycket kring HbA1c-nivåer och dess effekt på komplikationer går det idag väldigt bra för de allra flesta patienterna långt upp i åldrarna. T.ex. är synnedsättning som följd av typ 1 diabetes numera ovanligt.
- Prognosen för förväntad livslängd är generellt god med en HbA1c-nivå på 52 mmol/mol eller lägre över tid, utan njurkomplikationer och utan samtidig exponering för andra risk faktorer, exempelvis rökning (3).
- Det går även bra för de allra flesta patienterna med något högre HbA1c, och för de som har betydligt högre HbA1c kommer bättre behandlingar i framtiden och många kommer klara sig utan allvarliga skador.
Dessa punkter är viktiga att framhålla när vi diskuterar så låga HbA1c-nivåer som många patienter inte lyckas nå.
Hur ska evidens för mål om HbA1c granskas?
Bakgrunden till vår BMJ-artikel beskriver att vi tycker det är viktigt att ta fram kompletterande evidens för sambandet mellan HbA1c och komplikationer. Evidensen från tidigare studier är inte så entydig som barndiabetolog-gruppen anser. Flera andra organisationer i världen anser inte detta heller, eftersom HbA1c-målet i de flesta länder är <53 mmol/mol eller i vissa fall högre (4, 5).
Utifrån den diskussion som har förts från barndiabetolog-gruppen tycker vi det är viktigt att uppmärksamma vissa generella synpunkter som gäller evidens och målsättning för riskfaktorer:
- Det är viktigt när man tar fram riktlinjer att man först gör en egen granskning av evidens, så att inte feltolkningar görs när riktlinjer tas över från andra guidelines.
Barndiabetolog-gruppen hänvisar till att NICE-guidelines efter noggrann genomgång av litteraturen visat att fördelarna med HbA1c-nivåer <48 mmol/mol väger tyngre än riskerna. Läser man noga igenom den dokumentation som ligger till grund för NICE guidelines så betonar man evidensen som finns för HbA1c 52 mmol/mol (7.0%) eller lägre, och att man kan ha som mål lägre HbA1c-nivå för att öka chansen att nå 52 mmol/mol (6) och då hänvisar NICE-guidelines för barn till guidelines för vuxna
The guideline currently recommends “Support adults with type 1 diabetes to aim for a target HbA1c level of 48 mmol/mol (6.5%) or lower, to minimise the risk of long‑term vascular complications” (recommendation 1.6.6). During guideline development, the committee acknowledged the importance of the DCCT data as a large RCT of intensified therapy. After considering the results, they selected a target HbA1c value that is lower than the achieved HbA1c of the DCCT, recognising that achieving the value of 7%, as done in the DCCT, was more likely if the target was set lower than this.
I riktlinjer för barndiabetesvård i Sverige tas också upp som motivering till lågt HbA1c-mål att fler når lägre HbA1c - om ett lägre mål sätts (7,8). Så tolkar dock inte patienter och vårdgivare det idag utan att nivån under 48 mmol/mol, bör uppnås för att minimera risker. Såväl etiskt som ur ett riskperspektiv är det viktigt med mycket tydlig kommunikation avseende vilken nivå som ska nås och vilken nivå man istället ska sikta mot för att nå denna.
- Randomiserade studier (RCT) är det mest tillförlitliga sättet att jämföra olika behandlingar och målnivåer. Barndiabetolog-gruppen skriver i sitt första inlägg att det redan finns en RCT och att man bör förlita sig på den (DCCT). I DCCT-studien hamnade patienterna i medeltal på HbA1c ~7% (~52 mmol/mol) i intensivgruppen och ~9% (~75 mmol/mol) i den konventionella gruppen (1). Det finns ingen RCT som jämfört HbA1c <48 mmol/mol mot 48-52 mmol/mol hos personer med typ 1 diabetes.
- Man bör vara försiktig med att dra slutsatser från observationella analyser. När RCT utförts finner man inte alltid samma resultat. Inom typ 2-diabetes fanns observationella analyser från RCT som pekade på lägre komplikationsrisker med HbA1c-nivåer lägre än 48 mmol/mol. När väl randomiserade studier utfördes, t.ex. ACCORD-studien ( <48 mot 52 mmol/mol) sågs en högre mortalitet vid lägre HbA1c-nivåer (9).
Viss svårförståelig kritik
- Vi är medvetna om att vår BMJ-artikel har svagheter, men blir lite förvånade över att barndiabetolog-gruppen enbart tycks se svagheter och brister men inget positivt med studien. Som läkare och forskare är det vår uppgift att alltid granska och ifrågasätta gällande ”sanningar”.
- Man har upprepat att det saknas powerberäkning för vår studie. I barndiabetolog-gruppen leder flera (Hanås, Åkesson, Samuelsson) SWEDIABKIDS. Vid en genomgång av de första 10 artiklarna som dyker upp i pubmed efter en sökning på ’swediabkids’ har vi inte funnit poweranalys i en enda. I vår studie ingick över 10 000 patienter medan knappt 400 följdes från diagnos och framåt med flerdosbehandling eller pump i DCCT-studien.
- Man upprepar att hypoglykemier analyserats från 1990-talet, men i vår BMJ-artikel framgår det, och även i vårt svar, att hypoglykemier analyserats från år 2008 och framåt, och vissa sensitivitetsanalyser ännu senare.
- Man kritiserar diabetes duration = 0.0 och tolkar det som att vi inkluderat neonatal diabetes, vilket inte är korrekt. Diabetes duration innebär just att durationen är 0, dvs att individen är inkluderad i registret och att data existerar från den tidpunkten då diagnosen sätts, oberoende av ålder på patienten. Index-datumet är diabetes onset och inte födelsedatum.
- Man tar flera gånger upp att det finns mer moderna behandlingar nu än när BMJ-studien utfördes. Detta är sant, och fler är på väg. Samtidigt är tyngdpunkten i kritiken baserad på DCCT-studien där inga patienter hade CGM, FGM, insulinanaloger eller moderna insulinpumpar. DCCT-studien har mycket tung evidens. Men när vi får kritik för att vi inte tittat på moderna behandlingar kan man notera att DCCT utfördes på 1980-1990-talet och vi har utvärderat data fram till 31 december år 2017!
Framtida studier
Hypoglykemirisker kommer vara svårt att värdera även från framtida observationella studier. Patienter med lägre HbA1c är sannolikt mer dedikerade i sin behandling och har en mindre biologiskt instabil diabetes, sannolikt oftare egen kvarvarande insulinsekretion och mer normalt reglersystem. Vi väntade oss att finna samma eller lägre frekvens hypoglykemier vid låga HbA1c-nivåer. Men det var >30% fler svåra hypoglykemier. Det kommer kanske alltid, oavsett behandling, för en och samma patient med en och samma behandling, vara ökad hypoglykemirisk när man ligger närmare den hypoglykemiska gränsen. Om en behandling går fel, ex en insulindos blir för stor, är marginalen mindre. Evidensen för nytta vad gäller att undvika komplikationer behöver vara relativt stor och tydlig för att överväga riskerna.
Gemensam nivå barn och vuxna
När Anna/Kalle med typ 1 diabetes kommer till vuxendiabetesmottagningen, efter att under barndom och pubertetsår kämpat med att nå målet <48 mmol/mol kommer hon/han till vuxenmottagningen och finner att nu, när det äntligen börjar bli lättare att reglera blodsockret, så är målet för HbA1c <53 mmol/mol.
Varför? Inte lätt att svara på. Det finns ingen bra vetenskaplig grund att ha olika HbA1c-mål för barn- och vuxna vid typ 1 diabetes. Samma barn som sedan blir vuxen fortsätter utsättas för hyperglykemi och om en viss nivå anses vara extra viktig att uppnå kommer den vara det fortsatt i vuxenlivet då själva organskadorna ofta uppträder. För de som arbetar med målvärden för HbA1c i Sverige skulle det för patienterna vara bra att enas om gemensamma HbA1c-mål för barn och vuxna. Speciellt med tanke på att de generellt är samma eller högre för barn än för vuxna i andra länder.
Vi arbetar alla för behandlingar att på sikt nå en normal glukoskurva med en enkel och säker behandling. Frågan är var HbA1c-målnivån ska ligga när vi inte har sådana behandlingar. Intressanta behandlingar är på väg. Alldeles nyligen publicerades positiva data från en RCT med semi-closed loop (10). Utifrån den aktuella evidensen som diskuterats såsom referens till NICE-guidelines, DCCT och BMJ-artikel m.fl. så tycker vi att nu är en rimlig HbA1c-nivå att eftersträva 48-52 mmol/mol. Barn och vuxna kan sikta mot 50 mmol/mol för att nå denna nivå men det bör sägas att målet är att hamna i intervallet. Personer med bara lite tid i hypoglykemi, en diabetessituation som inte är alltför ansträngd, och som har lätt att känna av sina känningar, och som inte tidigare haft svåra hypoglykemier, dessa kan överväga lägre HbA1c nivåer, i all synnerhet om de har kvarvarande egen insulinsekretion.
När moderna behandlingar som semi-closed loops utvärderats under lång tid och om man ser att dessa ter sig säkra och inte alltför krävande för den större gruppen patienter att nå lägre HbA1c kan man överväga att sänka HbA1c-målen.
Johnny Ludvigsson, Senior professor, HKH Kronprinsessan Victorias Barn och Ungdomssjukhus, Linköpings universitet
Marcus Lind, professor i diabetologi, Göteborgs Universitet, Överläkare NU-Sjukvården
Aldina Pivodic, Statistiker, Statistiska konsultgruppen
Hans Wedel, Professor emeritus, Hälsometri, Institutionen för medicin, Göteborgs Universitet
Referenser
- The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-
986. - The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial.3.
- Ahlén E., Pivodic A., Wedel H., Dahlqvist S., Kosiborod M. Lind M. Glycemic control, renal complications and current smoking in relation to excess risk of mortality in persons with type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2016 Aug 22;10(5):1006-14.
- American Diabetes Association. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes 2018 Diabetes Care2018;41(Suppl.1):S55-S647.
- DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, et al Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatr Diabetes.2018 Jul 29. doi: 10.1111/pedi.12737. [Epub ahead of print]
- https://www.nice.org.uk/guidance/ng18/resources/2019-surveillance-of-diabetes-nice-guidelines-ng17-ng18-ng19-and-ng28-6837997933/chapter/Surveillance-decision?tab=evidence.
- http://endodiab.barnlakarforeningen.se/vardprogram/forslag-nya-svenska-riktlinjer-for-barn-och-ungdomsdiabetes-del1/
- Swift PG, Skinner TC, de Beaufort CE et al. Target setting in intensive insulin management is associated with metabolic control: the Hvidoere childhood diabetes study group centre differences study 2005. Pediatr Diabetes 2010;11:271-8
- Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med2008;358:2545-59.
- Brown SA, Kovatchev BP, Raghinaru D et al Six-Month Randomized, Multicenter Trial of Closed-Loop Control in Type 1Diabetes. N Engl J MedOctober 2019 DOI: 10.1056/NEJMoa1907863
Artikeln skickades till redaktionen 191025
_____________________________________________
Kommentar från redaktionen
Ett par frågor har inkommit till redaktionen efter 28/8
- Det diskuteras i artikeln mycket om HbA1c och hypoglykemi. ATTD, EASD och ADA har tagit fram Time in Range (TIR) i procent, dvs % under dygnet med blodsocker 4-8(10) mmol/liter TIR och % under dygnet under 4 mmol/l. Dessa mått är mer konkreta och lättare för oss att använda i vården. Patienter upplever att det är mer konkret, lättare att förstå vid besök och vid egenvård. Varför saknas de i artikeln?
Svar: Ja, helt rätt. TIR finns numera med som en automatisk uppgift i kunskapsstöd på www, i diasend-glooko, care link och libre view. Det används vid typ 1 diabetes nu rutinmässigt på barndiabetesmottagningar liksom allt mer i typ 1 diabetes vuxenvården. Patienter kan själva hemifrån också följa TIR. Det viktiga är att undvika hypoglykemi, låga blodsocker under 4 mmol/liter. Framöver kommer dessa data nog också in i diabetesregistret och blir då ett fint komplement till HbA1c, också vid kommande registerstudier. TIR är så pass nytt som begrepp att indata saknas i aktuella kvalitetsregister
- Artikeln utgår från barndiabetesregistret-NDR/Swediabkids och diskuterar HbA1c-mål hos barn-ungdomar med typ 1 diabetes. Var någon i styrgruppen medförfattare i artikeln?
Svar: Registerhållaren för Swediabkids/NDR barndiabetes-registret liksom annan från styrgruppen saknas som medförfattare i artikeln.
- Är artikeln formellt en NDR-artikel, en artikel från registercentrum Nationella Diabetes Registret?
Svar: Enligt registercentrum NDR vid förfrågan är detta ingen NDR-publikation. Det är två diabetesforskare, som själva står bakom artikeln. Registerhållaren för NDR, diabetolog, har avböjt att vara med som författare.
I slutet av BMJ open artikeln 28/8 nämns en barndiabetolog. Författarna tackar för kritiska synpunkter. Läsaren kan tro att dessa synpunkter har beaktats. Denna person är en av de 12 barndiabetologerna, som undertecknad de två debattartiklarna efter 28/8, tillika korresponderande författare för de 12.
- Är registerdata, observationsdata, underlag tillräckligt för att ändra nationella och internationella riktlinjer. Eller krävs randomiserade kontrollerade studier (RCT)?
Svar: Ofta kan det vara svårt att få tillgång till RCT. Registerdata är hypotes-genererande och kan ge uppslag till RCT. Samma utdata från flera olika register kan ge ytterligare underlag för förbättrade behandlingsriktlinjer.
I mitten av oktober hölls ett nationellt möte kring hur det framöver ska bli enklare att utföra registerbaserade randomiserade kliniska prövningar, R-RCT. Jonas Oldgren, professor och verksamhetschef för Uppsala kliniska forskningscentrum ansvarar för nästan alla av de R-RCT som hittills startats.
Ramverket är ett antal mjukvarukomponenter som kan användas när man genomför studien, till exempel vid inklusion av deltagare och randomisering. Poängen med randomiserade registerbaserade kliniska prövningar, R-RCT är att de är lättare och mer kostnadseffektiva att genomföra än konventionella randomiserade studier, eftersom mycket av uppgifterna redan samlats in till registren.
2020 02 29 Debattinlägg BMJ Robert G Clark, prof stastics, Australia
Absence of evidence is not evidence of absence of the benefits of HbA1c
2020 02 29 Debattinlägg BMJ Robert G Clark, prof stastics, Australia
Absence of evidence is not evidence of absence of the benefits of HbA1c
https://www.bmj.com/content/
The paper by Lind et al. (1) analyses the effect of HBA1c and other factors on diabetic complications using a large register dataset. The objective of the paper is to evaluate the association of HBA1c of <6.5% with lower risk for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes. The paper concludes that risks of retinopathy and nephropathy did not differ at HBA1c levels <6.5%. However, HBA1c levels <6.5% were associated with increased risk of severe hypoglycemia (low blood sugar events). Therefore, “clinicians should focus on avoidance of frequent hypoglycemia and obtaining good diabetes related quality of life, or else increase the target level to 6.5-6.9%.”
The conclusion that risks of retinopathy and nephropathy “did not differ” at HBA1c<6.5% was based on the fact that the odds ratios relative to HBA1c 6.5-6.9% were not significantly different from 1, with confidence intervals including 1. However, the confidence intervals were very wide (see Table A, below). A more appropriate conclusion would be that this study did not have sufficient power to enable meaningful conclusions regarding the effect of HBA1c<6.5% on retinopathy and nephropathy. The authors have incorrectly interpreted “absence of evidence” of the effect of low HBA1c as “evidence of absence” of such an effect. (2).
It may seem surprising that the study is underpowered for its key analysis, when it is a register-based dataset containing 10,398 people with T1D. However, the sample of people with HBA1c<6.5% is quite small, with 975 such people in the retinopathy cohort and 1012 in the albuminuria cohort (counts obtained from Table 1). Five binary responses were analysed any retinopathy, pre-proliferative retinopathy or worse, proliferative retinopathy, micro-albuminaria or worse, and macro-albuminaria. (Albuminaria is a precursor to nephropathy.) The number of people with HBA1c<6.5% experiencing these five adverse events was only 75, 7, 6, 28 and 7, respectively. The corresponding numbers of cases amongst HBA1c 6.5-6.9% are also relatively small. It is therefore to be expected that confidence intervals will be wide for odds ratios relating to HBA1c<6.5% vs HBA1c of 6.5-6.9%.
One way of increasing the power would be to analyse HBA1c as a continuous covariate rather than as a categorical factor based on bands of width 0.5%. In the paper, HBA1c was treated as continuous for the purpose of producing Figure 2 using spline functions (which suggests that HBA1c levels below 6.5% may in fact be beneficial) but not for the key analyses on which the paper’s conclusions are based. A continuous effect of HBA1c would, however, require stronger modelling assumptions, which might not be fully testable due to the paucity of values below 6.5%.
The paper was able to detect significant increases in severe hypoglycemic events amongst HBA1c <6.5% people relative to HBA1c 6.5-6.9%. This is an important conclusion and worth reporting. However, the authors note (in “Future Treatments”) that continuous glucose monitoring is becoming more common and has achieved reductions in both HBA1c and time in hypoglycemia. It is therefore important that possible improvements in retinopathy and nephropathy from HBA1c<6.5% not be ruled out prematurely, based on a study which is severely underpowered for this question.
Another response to the article (3) also raises questions about the finding that HBA1c’s below 6.5% show no significant reduction in complications, contrasting this to results from the DCCT/EDIC study. We reinforce those concerns in this response and focus on the importance of separating absence of evidence from evidence of absence.
Table A: Selective Summary of Complication Results for Participants with HBA1c<6.5%
Indicator; Number of participants with HBA1c<6.5% with events; Adjusted odds ratio (confidence interval) relative to participants with HBA1c 6.5-6.9%
any retinopathy; 75; 0.77 (0.56 – 1.05)
preprol. diabetic retinopathy or worse; 7; 3.29 (0.99 – 10.96)
proliferative diabetic retinopathy; 6; 2.48 (0.71 – 8.62)
microalbuminaria or worse; 28; 0.98 (0.60 – 1.61)
macroalbuminaria; 7; 2.47 (0.69 – 8.87)
Robert G Clark
Associate Professor
Research School of Finance, Actuarial Studies and Statistics, Australian National University
Alice Richardson
Associate Professor and Director
Statistical Consulting Unit, Australian National University
References
1. Lind M, Pivodic A, Svensson AM, Olafsdottir AF, Wedel H, Ludvigsson J. HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ. 2019;366:l4894. doi: https://doi.org/10.1136/
2. Altman, DG, Bland, JM. Absence of evidence is not evidence of absence. Aust Vet J 1995; 311:485
3. Hanas, R. Rapid Response to (1) 2019. https://www.bmj.com/
Competing interests: The first author of this response is a person with type 1 diabetes.
www red DiabetologNytt
Nyhetsinfo
Debatten avslutas nu på www.dagensdiabetes.se
Redaktionen vill tacka kollegerna, som lagt ned mycket arbete med att skriva insändarna.
Samtliga kolleger har som mål att försöka ge underlag för allra bästa möjliga diabetesvård.
www red DiabetologNytt