Svar till Barndiabetesläkare, www.dagensdiabetes.se

https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3148-bmj-studie-om-hba1c-barn-unga-kritiseras-redaktionen-for-nationella-riktlinjer-och-for-swediabkids-styrgrupp

Design- och statistiska kommentarer till den nyligen kritiserade artikeln i BMJ ang HbA1c nivåer och dess inverkan på långtidskomplikationer 

Artikeln HbA_1clevel as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study(BMJ 28 aug 2019)

https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4894

har nyligen kritiserats av styrgruppen för barndiabetesregistret NDR barn/Swediabkids och från redaktionen för barndiabetesriktlinjer (benämns nedan som Hanås et al). 

I sin text har Hanås et al tagit upp flera studiedesign- och statistiska spörsmål, där vi här nedan besvarar och förhoppningsvis reder ut de uppstådda frågetecken.

Power = Statistisk styrka

Att räkna på statistisk styrka inför uppstarten av en klinisk randomiserad studie (RCT=clinical randomized trial), där som antyds av namnet patienterna/individerna randomiseras till att stå på exempelvis preparat A eller B vars effekt och säkerhet ska evalueras, är absolut nödvändigt och förväntas, både ur ett statistiskt, etiskt, säkerhets-, och studiekostnadsperspektiv.

Det statistiska perspektivet är att man vill försäkra sig om att det antal individer som man inkluderar i studien skall vara tillräckligt för att kunna påvisa de på förhand bestämda och i studieprotokollet beskrivna förväntade effekterna för att kunna konfirmera studiens primära utfall. En stickprovs-/powerberäkning baseras på antagande om den effekt man förväntas uppnå samt variabiliteten för effekten.

Vår BMJ studie är inte en RCT. Vår BMJ studie är en observationell kohortstudie baserad på nationell population av barn och vuxna med diagnosticerad typ 1 diabetes från 1998 och framåt i NDR registret och från 2000 och framåt i Swediabkids.

I vår observationella studie hade vi som syfte att evaluera följande:

• Att förstå bättre relationen mellan HbA1c nivåer och mikrovaskulära komplikationer, genom att använda barn- och vuxenregister i Sverige. Individerna var uppföljda vad gäller retinopati och nefropati 8-20 år från diagnosen.

Dvs, ingen på förhand bestämd hypotes var satt utan studien var tänkt att vara deskriptiv angående dessa relationer, då det krävs stora stickprov för att kunna studera en komplikation som utvecklas under lång exponeringstid och visar på låg incidens för vissa subgrupper. Just jämförelsen av HbA1c subgrupperna <48 mmol/mol (6.5%) vs 48-52 mmol/mol (6.5-6.9%) vad gäller långtidskomplikationer har inte tidigare studerats, inte heller inom DCCT studien, varför inget antagande av effekten kunde användas i en power-beräkning. En RCT med så många individer och så lång uppföljning skulle i praktiken inte vara möjlig, varför våra svenska register är en stor tillgång och nödvändighet för att överhuvudtaget kunna studera den här typen av frågeställningar.

Kortfattat, då studien är epidemiologisk och observationell, beskrivande och först med att studera just dessa frågeställningar, har ingen power- eller stickprovsberäkning varit gjord, utan kunskapen från denna studie är tänkt att användas i framtida studieplanering.

BMJ studiens konklusioner

Konklusionerna i BMJ studien vad gäller låga HbA1c nivåer är följande:

1. Ingen funnen skillnad vad gäller risken för att utveckla retinopati och nefropati för HbA1c nivåer <6.5% (<48 mmol/mol) jämfört med 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol). Det förklaras av:                                                               a. Justerat odds-ratio (OR) för retinopati 0.77 (95% CI 0.56 to 1.05), p=0.10, dvs ej signifikant                                 b. Justerat OR för mikro-/makroalbuminuria 0.98 (95% CI 0.60 to 1.61), p=0.95, dvs ej signifikant
2. Ökad risk för svåra hypoglycemier för kategorin <6.5% (<48 mmol/mol) jämfört med 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol) som stöds av:
   1. Justerad relativ risk (RR) av 1.34 (95% CI 1.09 to 1.64), p=0.005, dvs signifikant 34% högre risk att utveckla svåra hypoglycemier med HbA1c <6.5% jämfört med 6.5%-6.9%, där analysen är gjord på alla individer för vilka vi har tillgång till data på hypoglycemier från 2008 och framåt. Denna effekt är ännu starkare när framtagen på just de individer som ingår i analyserna av retinopati/nefropati, RR 2.10 (95% CI 1.32 to 3.34), p=0.002, dvs signifikant 110% högre risk för att utveckla svåra hypoglycemier med HbA1c <6.5% jämfört med 6.5%-6.9%. 
   2. Att notera för dessa analyser är också att de baseras på data från 2008 och framåt dvs på en modern kohort av de individer som också ingår i analysen av retinopati/nefropati. 
3. För individer med HbA1c nivåer <6.5% (<48 mmol/mol), läkarna skall fokusera på att undvika frekventa hypoglycemier och uppnå god diabetesrelated livskvalité, eller alternativt öka target nivån till 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol). Detta baseras på följande                                                                                                                     a. Den påvisade höga ökade risken på hypoglycemier för HbA1c <6.5% enligt ovan                                                b. Dessutom har numeriskt högre risker observerats både vad gäller PPDR/PDR/Laser (justerat OR 3.29 [95% CI 0.99 to 10.96], p=0.05), PDR/Laser (justerat OR 2.48 [95% CI 0.71 to 8.62], p=0.15), samt macroalbuminuria (justerat OR 2.47 [95% CI 0.69 to 8.87], p=0.17). Dessa analyser baseras på väldigt liten andel individer med komplikation (~5-8 komplikationer per kategori) även om kategorierna innehåller många individer (682 individer för <6.5% och 1081 individer för 6.5%-6.9%), varför dessa resultat inte är omnämnda i konklusionen men presenterade i resultaten.                                                                                                            c. Samt, den icke påvisade fördelen vad gäller utveckling av retinopati/nefropati för kategorin <6.5% (<48 mmol/mol) vs 6.5%-6.9% (48-52 mmol/mol) enligt ovan.

Jämförelse med DCCT studien och dess publicerade artikel: The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, Vol. 45, October 1996.

Hanås et al skriver följande och hänvisar till den ovan nämnda DCCT studien och refererar till 2 figurer från den publikationen:    

I DCCT-studien drogs slutsatsen: ”For each 10% reduction in HbA1c, such as from 9 to 8.1% or from 7 to 6.3, there was a constant 39% reduction in risk.” och “We searched for evidence of a significant change point or a threshold for microalbuminuria and sustained retinopathy over the range of HbA1c from 6.0 to 9.9% in increments of 0.1%, and found none.” Således finns resultat från en randomiserad studie som klart visar att frekvensen komplikationer minskar ända ner till 42-48 mmol/mol (DCCT Research Group).

Det är viktigt att notera att de jämförelser som görs i DCCT artikeln från 1996 inte är randomiserade. Man jämför HbA1c-nivåer mot komplikationer med en observationell studiedesign, dvs med samma metodik som i vår aktuella studie. Om man i DCCT analyserna dessutom hade justerat för diabetes duration hade man kunnat öka precisionen av skattningarna i kurvorna.Patienter hade olika lång diabetesduration vid ingång i studien och olika lång uppföljning i studien. Vi har följande fakta för DCCT och BMJ studien:

1. Antal individer
   1. DCCT studien inkluderade 1441 individer som ingick i dessa analyser (Bara hälften följdes från diagnos eller strax därefter och framåt = primary prevention cohort)
   2. BMJ studien inkluderade 10398 individer (samtliga följdes från diagnos eller strax därefter).
2. Antal retinopati events                                                                                                                                                a. DCCT studien i den omtalade publikationen delade upp de 1441 i 12 lika stora kohorter, dvs varje kohort innehöll ~120 individer. Det är inte helt klart från texten, men efter jämförelse av olika figurer och angivna siffror kommer vi fram till att antal retinopatikomplikationer är ~5-10 av dessa 120 för de observerade kohorterna angivna vid ungefär 6.5% (~48 mmol/mol) och ungefär 6.9% (~52 mmol/mol) i de refererade figurerna. Vi har dessutom inte tillgång till exakta intervall för de 12 utvalda kategorierna                                            b. BMJ studien hade 75/681 (14.7%) individer med retinopati events i <6.5% och 159/1081 (11.0%) individer med retinopati events i kategorin 6.5%-6.9%. 

Således baseras den linjära effekten i DCCT studien från 1996 av relationen mellan hazard rate för retinopati och HbA1c nivåer på ett lågt antal individer och ett lågt antal events. Man kan dessutom till och med ifrågasätta den linjära relationen när granskad i log-skalan (dvs den ursprungliga skalan där beräkningarna är gjorda), se figur 2A (retinopati) och 3A (mikroalbuminuria) nedan. 

Vi menar inte att linjära anpassningar av värden likt dessa som är publicerade i den omtalade DCCT publikationen inte stämmer, det beror naturligtvis på vad man är intresserad av att studera. För en beskrivning av en medelskattning över alla HbA1c värden skulle denna analys mycket väl kunna ge en alldeles tillräcklig information. Vi menar däremot att om vår frågeställning är att evaluera effekten av HbA1c nivåer för just dessa låga intervall, <6.9%, med förväntat lågt antal events att en ’tvingad’ linjär anpassning som är för det mesta styrd av effekterna i de intervall där majoriteten av eventen sker inte är en optimal hantering av data för den efterfrågade analysen.  

Dessutom har DCCT studien i denna publikation inte jämfört specifikt andel events inom kategorin <6.5% vs 6.5%-6.9% som är vår huvudjämförelse för evaluering av låga gränsnivåer av HbA1c. 

Figur 2A och 3A från publikationen The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, Vol. 45, October 1996. 

2A visar absoluta risker för retinopati (hazard rate per 100 personår) och anpassad linjär kurva för log (hazard rate) vs log (HbA1c).

3A visar motsvarande information som figur 2A men för mikroalbuminuria.  

2A–Retinopati med tillagda röda heldragna linjer mellan observerade punkter

3A–Mikroalbuminuria med tillagda röda heldragna linjer mellan observerade punkter

Sammanfattningsvis anser vi fortfarande att de publicerade konklusionerna i vår BMJ studie, HbA_1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study, är baserade på välgrundade resultat framtagna på en kohort som är både större och längre uppföljd än tidigare publicerade studier och är dessutom tolkade med försiktighet.

Vi är naturligtvis öppna för vidare diskussion kring dessa frågor.

Aldina Pivodic, Statistiker

Hans Wedel, Professor emeritus 

Marcus Lind, Professor i diabetologi vid GU

Insänt till www red DiabetologNytt

Nyhetsinfo

Se också tidigare debattinlägg från författare Johnny Ludvigsson till BMJ artikeln.

https://www.dagensdiabetes.se/index.php/alla-senaste-nyheter/3171-johnny-ludvigsson-gar-emot-svenska-barndiabetesriktlinjer-vill-ha-hogre-hba1c-som-behandlingsmal-debattinlagg

Här finns inlagt nedtill svaret från författarna till BMJ artikeln Pivodic, Wedel och Lind inkl deras figur 2A och 3 A, men de vill ha sitt inlägg som ett nytt separat inlägg. Och därför införts detta åter igen,. 

www red DiabetologNytt