Nya studier REWIND och PIONEER-6 visar klinisk nytta med GLP-1 receptor agonist behandling hos riskpatienter med typ 2 diabetes
Intresset för inkretinbaserad behandling vid typ 2 diabetes ökar alltmera, liksom för SGLT-2 hämmare. Flera nya studier har kommit under senare år, och nu på ADA i juni 2019 ytterligare två, vilka båda samtidigt publicerats i ansedda tidskrifter.
Det handlar om studierna REWIND i the Lancet [1,2] och PIONEER-6 i New England Journal of Medicine [3], båda baserade på GLP-1 receptor agonist behandling, antingen i långverkande form som injektionsbehandling (REWIND) eller som daglig per oral tablettbehandling (PIONEER-6). Här följer en kort översikt av de båda studierna som säkert kommer att genomgå omfattande analyser och diskussioner, eftersom resultaten är något blandade.
I den randomiserade studien REWIND jämförde man GLP-1 receptor agonisten (GLP-1 RA) dulaglutid (1.5 mg injektion en gång i veckan) mot placebo hos 9901 patienter med typ 2 diabetes under en medianuppföljningstid på 5.4 år. Av patienterna hade cirka 1/3 en tidigare kardiovaskulär händelse, medan övriga hade förhöjda riskfaktorer och även en omfattande bakgrundsbehandling.
Studien var designad för att visa överlägsenhet med givet läkemedel (”superiority”), vilket skiljer den från likande studier som tidigare publicerats (LEADER, SUSTAIN-6).
Huvudresultatet visade en relativ risk reduktion av komposit kardiovaskulär utfallsvariabel (MARD) på 12% med hazard ratio (HR) 0.88 (95% konfidensintervall 0.79-0.99; p= 0.026).
Ingen skillnad noterades för mortalitet eller icke-fatal hjärtinfarkt, men en signifikant sänkning av icke-fatal stroke, HR 0.76 (95% KI: 0.62-0.94; p= 0.010). I en explorativ analys noterades även en njurskyddande effekt på 15%, motsvarande HR 0.85 (95% KI: 0.77-0.93; p<0.001). Det var dock endast cirka 73% som stod på aktivt läkemedel vid studieperiodens slut och detta kan ha influerats av en hög grad av gastroinstestinala biverkningar i dulaglutid-armen med 47.7% jämfört med 34.1% i placebo-gruppen (p<0.001).
Sammanfattningsvis får man anse att REWIND var en framgångsrik studie med påvisande av såväl kardiovaskulär som renal protektion hos en bredare patientgrupp än i tidigare liknande studier. Det är anmärkningsvärt att notera en signifikant stroke-reduktion av en injektion i veckan av en GLP-1 RA, på ett liknande sätt som i SUSTAIN-6. Eftersom strokerisk modifieras i hög grad av blodtryck och central hemodynamik så bör vidare studier syfta till att kartlägga sådana mekanismer, inklusive blodtrycksreglering [4]. Både den höga förekomsten av gastrointestinala biverkningar och det relativt höga priset för behandling får diskuteras och ställas i relation till den kliniska nyttan.
Tillverkaren av dulaglutid (Eli Lilly) gav ekonomiskt stöd till studien, som dock leddes av en oberoende forskargrupp vid Population Research Institute, Hamilton, Kanada.
I den andra nya studien, PIONEER-6, undersöktes med non-inferiority design effekter av ett dagligt intag av peroral. semaglutid (måldos 14 mg) eller placebo hos sammanlagt 3183 patienter med antingen ålder 50 år eller äldre med tidigare kardiovaskulär händelse, eller 60 år eller äldre med ansamling av riskfaktorer. Studien varade 15.9 månader.
En samlad komposit kardiovaskulär utfallsvariabel (MACE) uppträdde hos 3.8% hos patienter i den aktiva gruppen och hos 4.8% i placebo-gruppen med HR 0.79 (95% KI: 0.57-1.11; p<0.001 för non-inferiority). Således var aktiv behandling säker och inte sämre än placebo.
Inga signifikanta skyddseffekter sågs för icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke, men det som förvånade var en signifikant skyddseffekt med aktiv behandling avseende total mortalitet, HR 0.51 (95%KI: 0.31-0.84) samt kardiovaskulär mortalitet, HR 0.49 (95% KI: 0.27-0.92). Sidoeffekterna dominerades av gastrointestinala besvär, vilket är vanligt förekommande vid behandling med GLP-1 RA.
Sammanfattningsvis får anges att PIONEER-6 framgångsrikt uppnådde sitt syfte med att kunna påvisa säkerhet (”non-inferiority”) mot placebo med en första peroral beredning av en GLP-1 RA. Det som kan förbrylla är den reducerade mortaliteten som främst drivs av lägre kardiovaskulär död i den aktiva armen. En spekulation skulle kunna vara att semaglutid i denna studie kan tänkas verka neuroprotektivt och arytmi-förebyggande eftersom kardiovaskulär död ofta har samband med akuta fatala arytmier, antingen som ”plötslig hjärtdöd” eller som konsekvenser av en omfattande myokardskada i samband med infarkt. I en mindre studie med DPP-4 hämmaren sitagliptin, ett annat inkretinläkemedel, kunde en sådan arytmi-skyddande effekt påvisas hos försöksdjur [5], och möjligen kan här finnas ett intressant spår för vidare mekanistiska studier. Intressant nog har man kunnat påvisa GLP-1 receptor nära den sino-atriala knutan [6], och då skulle effekter kunna ses vid inverkan av GLP-1 RA, åtminstone i teorin.
Tilläggas kan att PIONEER-6 studien sponsrades av NOVO Nordisk som redan tidigare genom SUSTAIN-6 studien fått dokumentation för semaglutid som långtidsinjektionsbehandling med kardiovaskulära vinster [7]. Även detta läkemedel är dyrare än äldre diabetesläkemedel.
Avslutningsvis bör man inse att den råder en stark kommersiell tävlan om andelar av den växande amerikanska marknaden för GLP-1 RA läkemedel, där inte minst Eli Lilly och NOVO Nordisk tävlar på basen av sina studiers data. Det förstnämnda bolaget kan räkna hem en vinst genom att dess produkt dulaglutid visade överlägsenhet mot placebo för kardiovaskulär och renal prevention (REWIND), medan det andra bolaget nu kunnat visa att en lättanvänd peroral beredning av semaglutid är säker mot placebo (PIONEER-6), och faktiskt även reducerar mortalitet (sekundär utfallsvariabel). Det verkar stå 1-1 i denna pågående match, men på flanken springer SGLT-2 hämmarna in och vill rycka åt sig bollen.
Med tiden blir dock alla nya och dyra preparat billigare och då kan en ökad användning vid typ 2 diabetes verkligen få fart framåt. Det är mycket glädjande, att det inom loppet av några få år nu kommit så pass mycket ny evidens för kardiovaskulär prevention vid typ 2 diabetes baserat på nya diabetesläkemedel, vilka dels kan tänkas kombineras med varandra och dels med metformin. Flera bolag lanserar nu trippelkombinationer av olika diabetesläkemedel.
Även om effekterna är dokumenterade så saknas en djupare förståelse av protektiva mekanismer varför även mer grundforskning och klinisk forskning avseende metabola, kardiovaskulära och renala mekanismer behövs inom detta område. Även effekter på kronisk inflammation, lokalt i vävnader och generellt, bör studeras, eftersom nya monoklonala antikroppsterapier kan kontrollera inflammation, även hos patienter med diabetes. Kan det finnas en synergistisk skyddseffekt med GLP-1 RA eller SGLT-2 läkemedel?
För DiabetologNytt
Peter M Nilsson, professor/överläkare
Inst. Kliniiska vetenskaper
samt VO Internmedicin, SUS, Malmö
Referenser
- Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet June 9th 2019 (online).
- Gerstein HC, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. The Lancet June 9th 2019 (online).
- Husain M, et al; PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 11. doi:10.1056/NEJMoa1901118. [Epub ahead of print].
- Goud A, et al. GLP-1 Agonists and Blood Pressure: A Review of the Evidence. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(2):16.
- Lee TM, et al. Sitagliptin decreases ventricular arrhythmias by attenuated glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)-dependent resistin signalling in infarcted rats. Biosci Rep. 2016;36(2).
- Pyke C, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology 2014;155:1280–1290.
- Marso SP, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(19):1834-1844.