I laboratorieexperiment har forskare från universitetet i Exeter, Storbritannien, visat att när de insulinproducerande betacellerna stessas i den diabetiska sockerrika miljön kan de omvandlas och få en ny funktion. Istället för att utsöndra insulin börjar de att likt en deltacell producera somatostatin, ett hormon med insulinets motsatta effekt på blodsockret.


Forskarna kan med stressfaktorer styra omvandlingen från beta till delta. Nu hoppas de att de ska lära sig att göra det omvända, från delta till beta.

 

Bild på Langerhansk ö i uppförstoring. Bild: Lena Eliasson
Bild på Langerhansk ö i uppförstoring. Bild: Lena Eliasson

Bukspottkörteln, pankreas, har två huvudfunktioner. Den ena, den exokrina, är att tillverka och utsöndra magsafter (bukspott) till tarmen för att underlätta matsmältningen. Den andra, den endokrina, är att utsöndra hormoner till blodbanan.


Hormonerna tillverkas av cellöar (se bilden) vilka ligger utspridda i pankreaskörteln. Det hormon som är mest känt i diabetessammanhang är insulin som produceras av betaceller.

Insulinets uppgift är att sänka blodsockret när det stiger över ett visst gränsvärde. Ett annan pankreashormon är glukagon som har motsatt uppgift, att höja blodsockernivåen om den blir för låg. Ett tredje pankreashormon är somastatin, som har flera hämmande funktioner, framför allt att minska utsöndringen av tillväxthormon men även en hämmande effekt på utsöndringen av både insulin och glukagon.



Socker stressar betacellerna


Forskargruppen i Exeter och andra grupper har visat att en mer eller mindre konstant förhöjd blodsockerhalt i blodet, som vid diabetes, stressar betacellerna. Det leder på sikt till att de förlorar i kapacitet och till sist dukar under.


Men med nya tekniker i laboratoriet och med användandet av endast celler från avlidna donatorer kunde forskarna iaktta att en del av betacellerna ändrade funktion. De producerade inte längre insulin utan somatostatin som har motsatt effekt. Forskarna kunde också analysera att det var de höga sockernivåerna som påverkade generna så att cellernas funktion förändrades. 



Hejda eller omvända processen


- Det är verkligen spännande insikter, säger professor Lorna Harries vid universitetet i Exeter, i en intervju med Science Daily. Uppgiften nu är att på olika sätt försöka påverka processen så att den går tvärtom, fortsätter hon, att göra insulinproducerande betaceller av deltaceller, eller kanske i första hand, att försöka stoppa stoppa processen så att de betaceller som finns kvar fortsätter att fungera och utsöndra insulin.


Vore det möjligt skulle kanske även typ 1 diabetiker kunna behålla en liten men värdefull egen insulinproduktion, menar forskargruppen.
Det är känt att många typ 1 diabetiker direkt efter diagnos har kvar egna fungerande betaceller och att det kan vara så i flera år. En egen liten insulinproduktion, inte så stor att inte insulin måste tillföras utifrån, skulle ändå kunna jämna ut blodsockertoppar eftersom betacellerna kontinuerligt läser av blodets sockerhalt och enbart utsöndrar insulin vid behov.


- Vårt arbete kan leda till nya möjligheter att skydda dessa celler, säger Lorna Harries. 
På samma sätt som den ”giftiga” omgivningen dödar betaceller vid typ 1 diabetes är det också vid typ 2 diabetes där blodsockerhalterna många gånger är för höga.



Inga studier på försöksdjur


Forskarna vill framhålla att de inte använt försöksdjur i sin forskning. Alla celler de experimenterat med kommer från avlidna donatorer. De konstaterar vidare att de iakttagelser de gjort i projektet inte skulle ha varit möjliga vid djurexperiment. Det är känt att exempelvis liknande omvandligar av hormonceller kan uppträda vid kroniskt höga sockerhalter hos möss. Men där omvandlas inte betaceller till deltaceller utan till alfafceller som producerar det blodsockerhöjande homonet glukagon.


Forskningsprojektet har till del finansierats av den brittiska fonden Animal Free Research UK.



Länk till undersökningen i Human Molecular Genetics inkl text i fulltext utan lösenord som pdf
https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddz094/5487670

From www.diabetesportalen text Thord Ajanki
Publiceras med tillstånd av www och förf

Nyhetsinfo
Se också nedan abstract
www red DiabetologNytt

Cellular stressors may alter islet hormone cell proportions by moderation of alternative splicing patterns

Human Molecular Genetics, ddz094, https://doi.org/10.1093/hmg/ddz094

Abstract

Changes to islet cell identity in response to type 2 diabetes (T2D) have been reported in rodent models, but are less well characterized in humans. We assessed the effects of aspects of the diabetic microenvironment on hormone staining, total gene expression, splicing regulation and the alternative splicing patterns of key genes in EndoC-βH1 human beta cells. Genes encoding islet hormones [somatostatin (SST), insulin (INS), Glucagon (GCG)], differentiation markers [Forkhead box O1 (FOXO1), Paired box 6, SRY box 9, NK6 Homeobox 1, NK6 Homeobox 2] and cell stress markers (DNA damage inducible transcript 3, FOXO1) were dysregulated in stressed EndoC-βH1 cells, as were some serine arginine rich splicing factor splicing activator and heterogeneous ribonucleoprotein particle inhibitor genes. Whole transcriptome analysis of primary T2D islets and matched controls demonstrated dysregulated splicing for ~25% of splicing events, of which genes themselves involved in messenger ribonucleic acid processing and regulation of gene expression comprised the largest group. Approximately 5% of EndoC-βH1 cells exposed to these factors gained SST positivity in vitro.

An increased area of SST staining was also observed ex vivo in pancreas sections recovered at autopsy from donors with type 1 diabetes (T1D) or T2D (9.3% for T1D and 3% for T2D, respectively compared with 1% in controls). Removal of the stressful stimulus or treatment with the AKT Serine/Threonine kinase inhibitor SH-6 restored splicing factor expression and reversed both hormone staining effects and patterns of gene expression. This suggests that reversible changes in hormone expression may occur during exposure to diabetomimetic cellular stressors, which may be mediated by changes in splicing regulation.