Diabetes in Pregnancy

Florence 2019-05-29 - 06-01

Detta möte arrangeras vartannat år och hölls nu för femte gången och samlade ca 350 deltagare företrädesvis från Europa. Målgruppen är gynekologer/obstetriker, diabetologer och forskningsaktiva inom fältet. Vi lärde oss många nya förkortningar och en lista finns i slutet.

Varje år föds i världen 135 miljoner barn med diabetes. Dessa fördelas på 5 milj i Europa, 5 milj i USA, 15 miljoner i Sydamerika, 30 miljoner i Afrika, 18 milj i Kina och 55 miljoner i övriga Asien.

Komplikationsfrekvensen är betydligt högre i utvecklingsländerna än i västvärlden. Utfallet av graviditeten och dödligheten bland både barn och mödrar har en klar socioekonomisk koppling

Ökning av Typ 2 diabetes hos unga personer medför ökat antal gravida kvinnor med diabetes. Gestationell diabetes ökar i hela världen men mest i utvecklingsländerna vilket kommer att ytterligare öka antalet komplicerade graviditeter och förlossningar.

Gällande typ 1 diabetes så kämpar välden fortfarande för att uppnå målet i St Vincent deklarationen från år 1989 – graviditeter hos kvinnor med typ 1 diabetes ska ha samma prognos som för icke diabetiska kvinnor.

Preeklampsi och eklampsi

En av de mest fruktade komplikationerna under graviditet är eklampsi, havadeskapsförgiftning. Förstadiet, preeklampsi, måste upptäckas i tid och behandlas adekvat.

Vid preeklampsi sker en immunologisk reaktion troligen riktad mot fostrets främmande antigen. Reaktionen liknar en graft versus host reaktion och manifestar sig med kärlkonstriktion som leder till hypertoni och endotelskador som leder till bl a proteinuri och i uttalade fall en generell organpåverkan med förhöjda levervärden, trombocytopeni, kramper och i värsta fall döden. Preeklampsi och gestationell diabetes har många likheter. Båda tillstånden initieras av inflammatoriska processer fr a i kärlens endotelceller. Kvinnor som haft dessa tillstånd under graviditet löper en högre risk att drabbas av metabola och kardiovaskulära sjukdomar senare i livet. Inom sjukvården är vi dåliga på att följa upp dessa kvinnor som utgör en klar riskgrupp.

Biomarkörer

Ett flertal biomarkörer presenterades för att screena för preeklampsi.  Pregnancy-associated plasma protein-A2 (PAPP-A2) är en av de mest använda tidigt i graviditeten.  Sent i graviditeten undersöks kvoten sFIt-1/PIGF. En låg kvot kan nästan utesluta preeklampsi medan en hög kvot signalerar preeklampsi hos ca en tredjedel av kvinnorna. Vi hade en poster där vi kunde visa att PPAR-2 nivåerna också är höga vid GDM.

En enkel markör med hög sensitivitet för GDM skulle med fördel kunna användas för att selektera vilka kvinnor som måste gå vidare med en OGTT. Kvinnorna utan risk för GDM i förscreening kan bespara sjukvården och kvinnorna från dyra och tidskonsumerande glukosbelastningar. Vi hade ytterligare en poster där galactin-3 testats på kvinnor med GDM med lovande resultat.  

Profylax mot preeklampsi

Aspiree studien i vilken kvinnor med hög risk för preeklampsi behandlats med 150 mg aspirin från graviditetsvecka 11-14 och till v 36 visade 77% reduktion av preeklampsi vilket är häpnadsväckande goda resultat.

Placentan

Embryot fäster på insidan av uterus slemhinnan och embryots trofoblaster “invaderar” moderns uterusvägg och sammankopplar sig med moderns kärl för att säkra blodförsörjningen. Järnbrist och dålig arteriell cirkulation ger sämre blodflöde och därmed tillväxthämning. Placentan består av fostrets celler.

PIF

Barriären till moderns cirkulation är sinnrikt konstruerad som dels försäkrar en adekvat försörjning av fostret men som samtidigt stänger ute moderns immunsystem så effektivt att en individ med främmande genuppsättning tillåts att växa i moderns kropp. En del substanser som står för denna selektiva immunreglering är identifierade som t ex preimplantationsfaktor (PIF). Man kan tänka sig att denna skulle kunna få användning inom organtransplantation. Substansen torde dock samtidigt ha cancerogena egenskaper och man har förutom i samband med graviditet även immunhistologiskt kunnat påvisa starka uttryck av PIF vid aggressiv uteruscancer.  Vidare kan man hos möss se en positiv antiinflammatorisk effekt av PIF vid ocklusion av cerebrala artärer. PIF har visat goda egenskaper vid behandling av ischemiska hjärnskador på möss.

Genderpåverkan

Tillväxten av placenta påverkas av fostrets kön så att pojkar utvecklar ofta större placentor men är å andra sidan mer känsliga för immunologiska angrepp. Dödföddhet till följd av placenta insufficiens är vanligare bland pojkar. Flickfoster anpassar strukturen i placenta till att mera passa moderns immunsystem och har därmed lättare att accepteras. Järnbrist och annan fysisk stress kan öka den oxidativa aktiviteten i placenta och försämra fostrets nutrition och leda till förtidsbörd.

Biomarkörer

Man letar biomarkörer för att tidigt diagnosticera placentainsufficens. De substrat som finns att tillgå är amnionvätska, placentaceller och plasma / urin från modern. Gener har ett visst intresse men dessa kan ofta modifieras i sitt uttryck genom epigenetisk påverkan och fokus är därför flyttat till proteiner, metaboliter och transcriptionsfaktorer. Dessa nya vetenskaper förutom genomics, kallas proteomics, metabolomics och transcriptomics. Förekomst av metalljoner såsom Mg, P, Mn, Cr, Ni, Cd, Ca, Cl, I, Se, Zn, Cu, Fe, Rb, S, Si i vissa proteiner möjliggör analyser inom metallomics.  Rökning och etnicitet visar skillnader i metallomics uttrycket. Det gäller sedan att identifiera varifrån olika metaboliter kommit och vilka biologiska effekter de avspeglar.

Övervikt och fetma

Kvinnor med fetma - definierat som BMI >30  får mindre antal ägg vid farmakologisk ovulationsstimulering, lägre lyckande frekvens vid implantation, fler spontanaborter och lägre andel födda barn. Överviktiga mammor får också stora barn. Barnets födelsevikt tycks vara bestämt redan i första trimestern då placenta bildas eftersom placenta blir större redan från början hos överviktiga mammor. Om man för över ett befruktat ägg från normalviktiga föräldrar till en överviktig kvinna så blir barnet stort, alltså är det faktorer från den fosterbärande kvinnan som bestämmer barnets vikt.

Viktnedgång före IVF t ex genom 880 kcal/d under 12 veckor ökade signifikant chansen för spontangraviditet men gav ingen effekt på IVF resultatet. Det är därför tveksamt att kräva viktnedgång för att acceptera kvinnor för IVF-behandling.

Beta HCG test för diagnostik av tidig graviditet inte lika tillförlitligt hos överviktiga kvinnor som normalviktiga. Analys av PIF har en sensitivitet för graviditet på 95% redan på dag 10 efter konception och skulle vara en bättre graviditetsmarkör i synnerhet för överviktiga.

Hyperglykemi

För mycket näring till foster ger en relativ syrebrist, därför att fostret inte hinner ta hand om all energi och tillväxten blir för snabb.

Inositol

Inositol eller myoinositol bildas av glukos-6-fosfat, den första metaboliten av glukos. Inositol är klassificerat som ett B8-vitamin och det bildas endogent fr a från njuren. Inositol har visats öka insulinsensitiviteten och visat gott resultat hos kvinnor med PCO.  Hos kvinnor med risk för GDM minskade inositol utveckling av GDM. Inositol finns att köpa som kosttillskott och dosen 2 g 2 ggr dagligen är det som rekommenderas. Det redovisades flera randomiserade studier som visande positiv effekt.

Progesteron

Progesteron är viktigt för implantation av embryot. Vid IVF ges progesteron men också vid vanlig graviditet med anamnes på tidigare missfall. De biverkningar man är rädd för är acne och andra androgena effekter, viktökning, malignitetsutveckling i bröst eller genitala och mineralkortikoid effekt. Nativt progesteron ska ges då andra derivat av progesteron kan ha annorlunda biologisk effekt.

De effekter man eftersträvar är antiinflammatorisk effekt, sedativ effekt via GABA bindning, tocolytisk effekt (minskar uteruskontraktioner, hämmar via hämning av oxytosin receptorer), diuretisk effect (jfr spironolactone) och neuroprotektion av hjärnan. Progesteron minskar risken för utstötning av foster vid IVF. Progesteron ska ges från tidig luteal fas och inte först vid konstaterad graviditet. Vaginal applikation rekommenderades för att begränsa systemeffekter och man undviker den lokala smärta och irritation som progesteroninjektioner orsakar.

Ny teknik

CONCEPTT-studien CGM gravida T1DM

Det handlade en del om pumpar och ny teknik på konferensen. En studie, som man återkom till ofta, som publicerades November 2017 i Lancet, var CONCEPTT-studien

Där satte man CGM på kvinnor med typ 1 under graviditet för att utvärdera glukoskontroll  och graviditetsutfall . Studien var open-label, multicenter och randomiserad jämfört med egenglukosmätning. Man undersökte både kvinnor som planerade graviditet och kvinnor som redan var gravida. Här presenterades bara kvinnorna som redan var gravida vid randomisering, eftersom det inte blev något positivt utfall i den andra (planerad graviditet-) subgruppen.

Gravida kvinnor randomiserades innan gestationsvecka 13. Kvinnor som redan använde CGM exluderades. Både kvinnor med pump och MDI kunde randomiseras. De randomiserades till antingen kapillär provtagning (SMBG) (n=107) eller CGM (n=107).

Först genomgick kvinnorna en kort run-in – med blindad CGM med minst 6 dagar per vecka med sensorn och 96% lyckade mätningar. Ena gruppen fick använda CGM (Gardian eller Minimed) och ta sju kapillära blodsocker per dag. Den andra gruppen fick enbart ta sju kapillära blodsocker per dag.

Målblodsocker var 3,5-7,8 mmol/L och HbA1c-mål <48 mmol/mol.

Primärt utfallsmått var HbA1c och sekundära var: Time in Range, hypoglykemier och variabilitet.

Graviditetsspecifika mål var: Viktuppgång, preeklampsi, förlossningssätt, insulin dos, antal vårddygn. Specifika mål för barnet var bl.a. prematuritet, neonatal hypoglykemi, födelsevikt och makrosomi (>4kg).

Resultat

Vid randomisering var det ingen skillnad i HbA1c (51 mmol/mol jämfört med 52 mmol/mol, CGM vs SMBG). Det var ett stort bortfall av HbA1c data, men det fanns en liten men signifikant sänkning av HbA1c under graviditeten fram till v 34 i GCM-gruppen jämfört med SMBG-gruppen. CGM-gruppen hade också större Time in Range och mindre variabilitet i sina blodsocker.

Det var ingen skillnad i medelblodsocker mellan grupperna (7,3 vs. 7,6 mmol/L) vid baseline och ingen skillnad vid graviditetsvecka 34 (6,7 vs. 7.0 mmol/L). Avseende barnet, så var det ingen skillnad i födelsevikt, eller förekomst av makrosomi. Det var dock en signifkant lägre frekvens LGA i CGM-gruppen än i SMBG, vilket man inte har kunnat förklara. Gestationslängden var samma i båda grupperna, med en stor andel prematura förlossningar. CGM-gruppen hade lägre frekvens av neonatala hypoglykemier (15 vs. 28%), vilket delvis kan förklara att de också hade lägre andel barn på NICU och kortare vårdtider.

Sammanfattningsvis hade kvinnor med typ 1 diabetes som blev randomiserade till CGM en något mer uttalad sänkning av HbA1c än de som hade kapillär provtagning. De hade också mer tid i målområdet och hade mindre variabilitet i sina blodsocker. Barnen till kvinnorna i CGM gruppen hade minskad frekvens LGA och neonatal hypoglykemi, mindre behov av neonatal intensivvård och hade 1 dag kortare vårdtid.

Pumpbehandling under graviditet

Studier visar samma eller sämre kontroll men sällan bättre kontroll med pumpbehandling.

Frekvensen av LGA ligger mellan 21-40% i alla studier och inte lägre vid pumpbehandling jämfört med pennbehandling (MDI).

Bland sensor styrda pumpar (SAP) så har Metronic 670 G prövats vid graviditet. Den är dock inte godkänd vid graviditet utan användes endast i studier.  Time in target, dvs p-glukos mellan 3,5 – 7,8 mmol/l  och HbA1c ≤ 48 uppnåddes oftare. Antenatala steroider förstör glukoskontrollen under två dagar men blir sen normalt igen.

Förkortningar i rapporten

CGM            Kontinuerlig glukosmätning

GDM            Gestationell diabetes

IVF               Invito fertilisering, ägg tas ut och befruktas

LGA             Large for gestational age / För åldern stort barn

MDI              Multiple Daily injections / pennbehandling

PAPP-A2     Pregnancy-associated plasma protein-A2

PCO              Polycystiska ovarie-syndromet

PE                 Preeklampsi

PIF                Preimplantationsfaktor 

SAP              Sensor Augmented pump / Sensorstyrd insulinpump (halvautomatisk, hybrid)

sFlt-1/PlGF   Soluble fms-like tyrosine kinase 1 / placental growth factor (PlGF) ratio

SMBG          Self Monitoring of Blood Glucose

Rapport för DiabetologNytt

Mona Landin-Olsson, Ulrika Moll, Per Katzman, Helena Strevens, Magnus Hillman, Jonatan Dereke

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt