EASD Stockholm dag 3

Har inte dragit statistiken än, här kommer den. Knappt 17 000 deltagare, den siffran har legat oförändrad de senaste åren. 48 sessioner med 264 muntliga presentationer och 123 postersessioner med 945 arbeten, 1209 abstracts totalt alltså. 35 symposier med tillsammans 95 föreläsningar. Till det kommer fem prisföreläsningar. Av detta refererar jag mindre än en hundradel så ni får ta det för vad det är, ett synnerligen självsvåldigt urval.

Till dagens program. Till de fasta inventarierna på EASD hör numera pro-con-debatter. Ibland blir det spännande och ibland lite konstlat. Konceptet bygger på att debattörerna verkligen brinner för sin åsikt och ur den synpunkten är dagen debattörer rena skogsbranden! Morgonens debatt:

Do we need triple and quadruple therapies?

Ralph de Fronzo ska svara ja och Thomas Pieber från Österrike nej. Mycket spännande diskussion men fördes från helt olika utgångspunkter. Låt mig dra en allmän bakgrund först: Det finns bara en studie som följer diabetes typ 2 från debut och visar effekt på komplikationer av bättre glykemisk kontroll, UKPDS. Sen finns det tre studier som visar att förbättring av glykemisk kontroll hos patienter med långvarigt högt HbA1c inte förbättrar överlevnad. Dock fick man även i dessa studier effekt på mikrovaskulära komplikationer. Thomas Pieber sköt in sig på dessa tre senare studier och då är det lätt att säga att glukossänkning med trippelbehandling inte har någon effekt. Då måste man förstås också ignorera effekten på synnedsättning, dialys och smärtsam neuropati, det är bara kardiovaskulär sjukdom och död som räknas. Ralph de Fronzo driver just nu en studie med trippelbehandling från debut, behandlingen är metformin, pioglitazon och GLP1-analog. Kontrollgruppen behandlas enligt ADA/EASD-algoritmen. Han redovisade treårsdata och kunde visa bättre HbA1c med ökande skillnad över tiden, sex kilo viktskillnad och bättre insulinkänslighet. På direkt fråga sa han att gärna hade lagt till SGLT2-blockare från början om det funnits när studien startade. Den förbättrade glukoskontrollen kommer sedan att ge färre mikrovaskulära komplikationer, det har UKPDS och många andra studier visat, efteruppföljning av UKPDS visar ju också en positiv effekt på kardiovaskulär sjukdom.

Så vem vann? För mig var det spel mot ett mål. Ralph de Fronzo´s princip: Sänk HbA1c en gång, vid debuten, och håll det sedan nere och för det krävs behandling med olika läkemedel som var för sig angriper olika grundläggande störningar vid diabetes typ 2. SU har ingen plats i detta, insulin enbart som substitionsbehandling om/när betacellfunktionen blir för låg. En förhoppning är att tidig behandling också ska kunna bevara betacellsfunktion men det är ännu obevisat. Handuppräckning i salen visade också att betydligt fler tror på Ralph de Fronzo än Thomas Pieber. Positivt om ni frågar mig.

Låt mig skjuta in en liten personlig reflektion. Årets möte är det första där man inte får penna och papper i konferenspåsen, det är ett misstag, analoga anteckningar är överlägsna digitala! Sen en annan sak. Det var flera möten sedan man slutade med den stora abstract-katalogen på papper. Finns nu alltså i din dator eller platta. Jag förstår att man tänker på de stackars simmande isbjörnarna men alldeles nyss hände följande: Jag loggar in på virtualeasd.org och klickar på det abstract jag vill läsa. Inget händer. Försöker igen. Och igen. Sidan går inte att öppna. Jag är inte på minsta sätt teknikfientlig men jag minns inte att det någonsin hände tidigare att papperskatalogen inte gick att öppna!

Över till ett av de stora prisen

50th Minkowski lecture av Matthias Blüher från Leipzig.

Titel: Size, sites and cytes: importance of adipose tissue in diabetes and beyond.

Och nu dyker de upp igen, MHO och MUHO! Alltså Metabolically Healthy Obese och Metabolically Unhealthy Obese. För att kunna studera fettväv från människor har han etablerat ett samarbete med kirurger som tar fettbiopsier i op-salarna och etablerat en ”adipose tissue bank”. Begreppet fett bankkonto får en helt ny innebörd. Med uttag från denna bank och ett stort arbete med att söka efter personer som är antingen MHO eller MUHO kan han presentera sitt tankebygge över vad som karakteriserar det ena eller andra. Ur en grupp individer med BMI 35-40 kunde han hitta en grupp med helt normal insulinkänslighet och normal glukosomsättning, IS, och en grupp med nedsatt insulinkänslighet och förhöjt blodglukos, IR. Det är här size, site and cytes kommer in. Size: IS har mindre storlek på adipocyter än IR. Site: IR har mer fett visceralt och i andra organ inkl. lever. Cytes: IR har fler makrofager i sitt fett och man har påvisat foam cells, alltså samma celler som man återfinner i atherosklerotiska plack i kärlen. Den viktiga frågan hur man hamnar i endera gruppen tog han inte alls upp men det hörde vi från Hans Ulrich Häring i Claude Bernard-föreläsningen i tisdags. Fysisk aktivitet kan modifiera fettfördelningen utom då hos de 20 % som är exercise-non-responders. Skulle man enkelt kunna bestämma om man är MHO eller MUHO genom ultraljudsmätning av fettinnehållet i levern? Verkar för enkelt, då skulle han väl ha föreslagit det.

EMP-REG OUTCOME study

Nu får andra sessioner ursäkta, eftermiddagens stora händelse är presentationen av EMPA-REG så nu handlar resten av rapporten om den. Bakgrunden är det dekret som gick ut från FDA 2008 som i korthet går ut på att alla nya läkemedel för att sänka blodglukos måste visa kardiovaskulär säkerhet. Ett antal sådana studier har redan publicerats, ni känner dem redan, det är SAVOR-TIMI53, EXAMINE och TECOS för DPPIV-hämmare och ELIXA för lixisenatide (ej publicerat). Alla dessa hade styrka nog att kunna visa superiority, alltså färre kardiovaskulära händelser jämfört placebo men ingen av de ovan nämnda har kunnat visa det. Många fler studier är på gång och först ut av SGLT2-blockarna är EMPA-REG för empagliflozin (Jardiance). Motsvarande studier för dapagliflozin (Forxiga) är DECLARE-TIMI58 och för canagliflozin (Invokana) CANVAS. Dessa dröjer dock flera år. Men nu gäller det alltså empagliflozin. Företaget, Boehringer Ingelheim, har redan i pressmeddelande sagt att studien har uppnått superiority så förväntan är nu hög på att få se detaljerna.

Flämtningar, rop och spontana applåder

Hördes i den fullpackade salen när siffrorna för kardiovaskulär död och totalmortalitet rullades ut men vi tar det från början. 7020 patienter med diabetes typ 2 och etablerad hjärt-kärlsjukdom randomiserades till 10 mg empagliflozin, 25 mg empa eller placebo. Patienterna hade stabil glukossänkande medicinering sista 12 veckorna och HbA1c 7-10 % (53-86 mmol/mol). 72 % män. 75 % stod på metformin, 48 % hade insulin. eGFR skulle vara mer än 30 ml/min, 25 % hade eGFR under 60. 80 % hade ACE-h/ARB, 78 % statin, 83 % ASA. Medeluppföljningstid 3.1 år. I fortsättningen slår vi ihop siffrorna för 10 och 25 mg eftersom resultaten var praktiskt taget lika.

Primärhypotesen var en komposit endpoint av hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död. Redan när den kurvan kom upp hördes applåder, riskreduktionen var nämligen 14 %, klart statistiskt signifikant. Det skulle bli bättre. När kurvan för kardiovaskulär död kom upp visade den häpnadsväckande 38 % riskreduktion och motsvarande siffra för totalmortalitet var lika sensationella 35 %. När vi inte trodde det kunde bli bättre kryddade man med 35 % lägre risk för inläggning på sjukhus på grund av hjärtsvikt! Slående var också att skillnaderna fanns redan efter tre månader. Biverkningarna var de vanliga, lite fler genitala infektioner, ingen ketoacidos, inga frakturer. Är detta för bra för att vara sant? Det är numera regel att en oberoende kommentator kritiskt ska granska nya studier. Jag var lite orolig att Hertzel Gerstein i sin granskning skulle ha funnit några avgörande svagheter men den oron hade jag inget fog för. Han började med att konstatera att såvitt han kunde bedöma hade studien planerats, utförts och utvärderats på bästa möjliga sätt. Resultaten stämmer. Han fortsatte med ett brandtal om vikten av att vi faktiskt gör prospektiva, randomiserade och kontrollerade studier och inte tror för mycket på metaanalyser och epidemiologi. Där var han tydlig ”epidemiological studies will always be confounded!”. Hear, hear. Lite oklarheter finns dock. Resultaten i den tredelade huvudhypotesen spretar åt olika håll. Det är helt klart att mortaliteten drog resultatet, minskningen av antal hjärtinfarkter var faktiskt inte statistiskt signifikant och antalet stroke gick åt andra hållet med 18 % riskökning, ej heller signifikant. Han drar slutsatsen att vi i fortsättningen ska välja en endpoint och sluta med kompositer.

Så vad kan orsaken vara? Inte glukossänkningen som var 0.4 % (2-3 mmol/mol), alldeles för lite. Inte blodtryckseffekten som var den förväntade c:a 4 mm Hg systoliskt. Då borde vi också sett effekt på antalet stroke. Inte viktminskningen som också var den förväntade, c:a 3-4 kg. Dr Gerstein framkastar att det antingen är den diuretiska effekten enbart eller i kombination med alla andra faktorer. Här dyker en hädisk tanke upp i huvudet. Vad händer om vi ger 40 mg Impugan eller placebo till 7000 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom? Nej bort det, nu ska vi inte störa festen! Nu har för första gången en glukossänkande behandling också visat sig ha en dramatisk effekt på kardiovaskulär död och hjärtsvikt. Det måste vara en milstolpe och jag var där när det hände!

Dagar som denna älskar jag att vara diabetolog, i morgon kommer sista rapporten.

Anders Frid, SUS

Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.