Nya sänkta gränsvärden för graviditetsdiabetes


Kerstin Berntorp, adj. professor, överläkare

VO Endokrinologi, Skånes Universitetssjukhus

 

Socialstyrelsen har under våren 2015 kommit ut med remiss-version av nya rekommendationer från vilken blodsockernivå gravida kvinnor bör erbjudas åtgärder för att följa och vid behov sänka blodsockret (1). Förslaget innebär att Sverige ansluter sig till WHO:s gränsvärden för graviditetsdiabetes från 2013, vilka i sin tur sammafaller med de gränsvärden som tagits fram av IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) baserat på HAPO- (Hyperglycemia and Advere Pregnancy Outcome) studien (2–4). Denna visar ett kontinuerligt samband mellan stigande maternella glukosnivåer vid glukosbelastning (75 g OGTT) och ett negativt graviditetsutfall. Medan äldre gränsvärden i huvudsak utgick från kvinnans risk att på sikt utveckla typ 2-diabetes utgår de nya gränsvärdena från graviditetsutfallet, som till stor del kan relateras till barnets viktutveckling under fosterstadiet. Gränsvärdena grundar sig på de glukosnivåer för vilka oddskvoterna för ett specifikt utfall (barnets födelsevikt, kroppsandel fett eller C-peptidnivå i navelsträngsblod över 90 percentilen) var ≥ 1,75 i förhållande till risken vid medelglukosnivåerna i hela populationen (Tabell 1).

Socialstyrelsen tar i sak inte ställning till kapillär eller venös provtagning, men eftersom vetenskapligt underlag saknas för kapillär provtagning är det venös provtagning som ligger till grund för rekommendationen. Till skillnad från WHO 2013 anges ingen övre gräns som skiljer ut dem som bör betraktas som diabetes (fasteplasmaglukos ≥7,0 mmol/L, 2-timmars plasmaglukos ≥11,1 mmol/L) då utgångpunkten har varit att ange gränser från vilka någon form av intervention bör erbjudas. Socialstyrelsen tar inte heller ställning till screeningmetod avseende vilka kvinnor som bör erbjudas glukosbelastning under graviditet (generell eller selektiv screening). Vidare tas inte mer specifikt ställning till vilken typ av intervention som bör erbjudas eller vilka målvärden för plasmaglukos som bör eftersträvas vid eventuell egentest. Det finns i dagsläget två randomiserade studier av fall med mild hyperglykemi under graviditet och liknande glukoskriterier som ovanstående (5,6), som visar att behandling för att sänka glukosvärdena lönar sig, men enbart en av studierna redovisar vilka målvärden som eftersträvats (6).

 

Det blir nu den samlade professionens uppgift att sjösätta Socialstyrelsens förslag och att ta ställning till ovanstående frågeställningar med slutmålet att skapa enhetliga riktlinjer i landet. De föreslagna gränsvärdena innebär totalt sett en sänkning jämfört med de gränsvärden som används i Sverige idag, främst med avseende på fastevärdet men även vad gäller införandet av ett 1-timmesvärde. Antalet kvinnor med graviditetsdiabetes kan därför förväntas öka (sannolikt 3- till 4-faldigt) när de nya gränsvärdena träder i kraft, vilket i sin tur kommer att ställa krav på ökade resurser. En hälsoekonomisk konsekvensbeskrivning hade varit önskvärd men är svår att göra så länge vi inte har en bättre uppfattning om den prevalensökning som de nya gränsvärdena skulle innebära för Sveriges del och då typ av intervention inte fastställts. Det faktum att flera olika screeningmodeller används i landet för att välja ut de kvinnor som bör erbjudas glukosbelastning under graviditet försvårar ytterligare en sådan bedömning. Mot denna bakgrund är det rimligt att förändrade rutiner införs gradvis och att man med stöd av till exempel Graviditetsregistret följer upp och utvärderar effekterna av införandet av de rekommenderade gränsvärdena.

 

Det faktum att gränsvärdena grundar sig på venös provtagning har väckt viss oro inom landets mödrahälsovård då många enheter idag använder kapillär provtagning med patientnära glukosanalys. Venös provtagning upplevs komplicerad och mer tidskrävande samt skapar dessutom större obehag för kvinnan. Patientnära analys har fördelen av att ge ett omedelbart svar och förenklar hanteringen jämfört med om proverna skickas till laboratoriet för analys. Mätsäkerheten är dock som regel sämre hos patientnära mätare jämfört med centrallaboratoriernas mätinstrument (7). Kapillär provtagning ställer också större krav på själva provtagningen. Kontamination från hud och vävnadsvätska kan påverka analysresultatet liksom stick i kalla fingertoppar. Dubbelprov med beräkning av medelvärde rekommenderas från flera håll för att öka tillförlitligheten. I Skåne-Blekinge har dubbelprov tillämpats allt sedan nuvarande screeningprogram för graviditetsdiabetes infördes 1995. Proverna tillåts skilja maximalt 0,3 mmol/L, i annat fall tas ett tredje prov, och det högsta värdet av de två intilliggande används för diagnos. Vi har goda erfarenheter av detta förfarande och vikten av korrekt provtagningsteknik gör sig hela tiden påmind.

 

Det råder internationellt koncensus att all diabetesdiagnostik ska baseras på venös provtagning (8). Venösa och kapillära värden anses spegla olika faser i kroppens glukosomsättning som kan variera från en individ till en annan, vilket bidrar till att de inte är direkt utbytbara. Kapillära värden antas spegla glukosupptaget från tarmen och venösa värden eliminationen och kroppens behov och förmåga att omsätta glukos (9). I WHO rapporten 1999 anges diagnostiska gränsvärden även för kapillär provtagning men man ger ingen bakomliggande algoritm för konverteringen (10). Vi har tagit fram ekvationer som möjliggör konvertering mellan venösa och kapillära glukoskoncentrationer utefter en kontinuerlig skala hos en grupp kvinnor som inom ramen för en forskningsstudie genomgått glukosbelastning fem år efter förlossning (Figur 1) (11). Glukos analyserades med HemoCue 201+ systemet. Intressant nog motsvarar det nu föreslagna 2-timmarsgränsvärdet (8,5 mmol/L) värdet 10,0 mmol/L kapillärt, alltså den gräns för graviditetsdiabetes som under senare år använts inom stora delar av landet.Det föreslagna fastegränsvärdet (5,1 mmol/L) motsvarar i vår ekvation värdet 5,3 mmol/L kapillärt. Algoritm för 1-timmesvärdet saknas dessvärre. I vår studie låg den diagnostiska samstämmigheten mellan kapillär och venös provtagning på 82 %, vilket är i överensstämmelse med vad andra funnit (12).

En fråga som kommit upp i anslutning till publiceringen av de nya gränsvärdena är huruvida provhanteringen i HAPO-studien strikt följt WHO:s rekommendation från 2006 (8). Enligt denna ska glukos mätas omedelbart efter provtagning med patientnära mätinstrument, alternativt omgående separeras för att undvika effekten av glykolys. Om detta inte är möjligt rekommenderas provtagningsrör med tillsats av natriumflorid och förvaring av provet på is i väntan på separation, men separation måste ske inom maximalt 30 minuter. Anmärkningsvärt anges inte i metodunderlaget till HAPO-studien vilka riktlinjer som följts i detta avseende men enligt skriftlig kommunikation med huvudförfattaren till studien (Boyd Metzger) gjordes ett antal förstudier som ledde fram till rekommendationen att provrören (med tillsats av kaliumoxalat och natriumflorid) skulle förvaras på is och centrifugers/separeras inom två timmar. Från en annan källa har uppgifter om separation inom 2,5–3 timmar framkommit. Eftersom provtagningsrör nu finns att tillgå som effektivt hämmar glykolysen (s.k. sura citratrör) kan justeringar av diagnostiska gränsvärden baserade på de äldre rören behöva göras på upp emot 0,5–1,0 mmol/L (13–14).

 

Flera har ställt sig avvaktande till införandet av ännu ett gränsvärde och undrat över vad 1-timmesvärdet tillför. Av alla som identifierades med hyperglykemi i HAPO-kohorten uppnådde 55 % gränsvärdet för fasteglukos, 55 % för 1-timmesvärdet och 38 % för 2-timmarsvärdet. Spridningen var dock stor mellan de femton deltagande centra: 24–74, 32–76, 26–65% för respektive gränsvärde (15). Fasteglukos identifierade 8,3 % av populationen, 1-timmesvärdet ytterligare 5,7 % och 2-timmarsvärdet därutöver 2.1 % (3). Hur många som identifierades om man tar det i omvänd ordning och lägger till 2-timmarsvärdet före 1-timmesvärdet framgår inte men det förefaller som om 1-timmesvärdet har större betydelse än 2-timmarsvärdet.Av ovanstående kan man dra slutsatsen att ett fastevärde ensamt är tillräcklig för att ställa diagnos hos mer än hälften och att glukosbelastning kan förbehållas resten. Detta förutsätter dock att man får ett omedelbart svar och använder en patientnära metod för glukosanalys.

 

Sammanfattningsvis finns ett flertal faktorer att ta hänsyn till vid införandet av de nya gränsvärdena. Hur implementeringen ska gå till måste ske i samförstånd mellan dem som står för diagnostik, uppföljning och behandling. För att nå internationell acceptans bör övergång till venös provtagning eftersträvas. Socialstyrelsen förväntas publicera den definitiva versionen av sin rekommendation i början av sommaren. Den expertgrupp som medverkat till framtagandet av denna kommer att mötas under hösten för att ta fram ett förslag på en modell för implementering. Nedan följer några egna reflektioner.

 

På vissa håll har venös provtagning redan införts såväl som sura citratrör. En jämförande studie i den gravida populationen baserat på gamla respektive nya rör vore önskvärd för att få en uppfattning om hur mycket respektive gränsvärde skulle behöva uppjusteras med de nya rören. En motsvarande studie mellan kapillär och venös provtagning skulle också behövas om professionen enas om kapillär provtagning som ett alternativ. Eftersom stor erfarenhet finns i Sverige med provtagning i fasta och två timmar är det rimligt att fortsätta med detta om man vill begränsa provtagningstillfällena. Den avgörande skillnaden med de nya gränsvärdena är trots allt införandet av ett betydligt lägre fastevärde än vad som tidigare använts i Sverige (eller inte använts alls). För de mödrahälsovårdområden som eventuellt fortsätter med kapillär provtagning och patientnära analys skulle man i ett övergångsskede mot samma bakgrund kunna hålla kvar vid 2-timmarsgränsen 10,0 mmol/L men sänka gränsvärdet i fasta till 5,1 mmol/L, då den gängse uppfattningen är att glukoskoncentrationen i fasta inte skiljer mellan kapillär och venös provtagning.

 

Hur de nya gränsvärdena predikterar diabetes i den svenska populationen återstår att se. Vi vet från tidigare studier att 2-timmarsvärdet 10,0 mmol/L är en god prediktor av framtida diabetesrisk och att fasteplasmaglukos ≥ 5,8 mmol/L är associerat med en fyra- till sexfaldigt ökad risk (16–18)

 

Referenser

 

 

 

  • 3.International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA, Catalano PA, Damm P et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33:676–82.
  • 4.HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger, BE, Lowe, LP, Dyer, AR, Trimble, ER, Chaovarindr, U, Coustan, DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358:1991–2002.
  • 5.Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med. 2005;352:2477–86.
  • 6.Landon MB, Spong CY, Thom E, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med. 2009;361:1339–48.
  • 7.Carstensen B, Lindström J, Sundvall J, Borch-Johnsen K, Tuomilehto J. Measurement of blood glucose: comparison between different specimens. Ann Clin Biochem 2008;45:140–8.
  • 8.World Health Organization. Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a WHO/IDF Consultation, 2006.
  • 9.Stahl M, Brandslund I, Jorgensen LG, Hyltoft Petersen P,Borch-Johnsen K, de Fine Olivarius N. Can capillary whole blood glucose and venous plasma glucose measurements be used interchangeably in diagnosis of diabetes mellitus? Scand J Clin Lab Invest 2002;62:159–66.
  • 10.World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organization, 1999.
  • 11.Ignell C, Berntorp K. Evaluation of the relationship between capillary and venous plasma glucose concentrations obtained by the HemoCue Glucose 201+ system during an oral glucose tolerance test. Scand J ClinLab Invest. 2011;71:670–5.
  • 12.Kruijshoop M, Feskens EJ, Blaak EE, de Bruin TW. Validation of capillary glucose measurements to detect glucose intolerance or type 2 diabetes mellitus in the general population. Clin Chim Acta 2004;341:33–40.
  • 13.Ridefelt P, Åkerfeldt T, Helmersson-Karlqvist J. 'Increased Plasma Glucose Levels after Change of Recommendation from NaF to Citrate Blood Collection Tubes'. Clin Biochem 2014;47:625–8.
  • 14.Norman M, Jones I. 'The Shift from Fluoride/Oxalate to Acid Citrate/Fluoride Blood Collection Tubes for Glucose Testing - the Impact Upon Patient Results'. Clin Biochem 2014; 47:6835.
  • 15.HAPO Study Cooperative Research Group, Sacks DA, Hadden DR, Maresh M, Deerochanawong C, Dyer AR, Metzger BE et al. Frequency of gestational diabetes mellitus at collaborating centers based on IADPSG consensus panel-recommended criteria: the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Diabetes Care 2012;35: 5268.
  • 16.Åberg A, Jönsson E, Eskilsson I, Landin-Olsson M, Frid A. Predictive factors of developing diabetes mellitus in women with gestational diabetes. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:11–6.
  • 17.Anderberg E, Landin-Olsson M, Kalen J, Frid A, Ursing D, Berntorp K. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes after gestational diabetes mellitus comparing different cut-off criteria for abnormal glucose tolerance during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90:1252–8.
  • 18.Ekelund M, Shaat N, Almgren P, Groop L, Berntorp K. Prediction of postpartum diabetes in women with gestational diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53:452–7.


Tabell 1.

 

Gränsvärden, vP-Glukos mmol/L

Fastande ≥ 5,1

1 timme efter 75 g glukosintag ≥ 10,0

2 timmar efter 75 g glukosintag ≥ 8,5

Förhöjt värde vid en av tidpunkterna

tillräckligt för diagnos

 

Denna figur nedtill går ej att lägga ut på www, men kommer i tidningen DiabetologNytt med artikeln i juni.

Figur 1. Scatterdiagram för kapillära (c) och venösa (v) plasmaglukoskoncentrationer under OGTT; a 0 min, b 30 min, c 120 min

Linjerna avser konversionslinjen med 95 % prediktionsintervall (p.i.)

 

Redaktionell kommentar

Dokumentet från Socialstyrelsen kring graviditetsdiabetes har tagit sin tid och även efteråt så finns en hel del frågor SoS och arbetsgruppen tar upp. Dessa är helt eller delvis obesvarade.

Detta framkom än mer tydligt vid projektledarnas dragning 8/5 på SFD-mötet i Örebro.

1. Svensk Förening för Diabetologi SFD gratulerar till att dokumentet nu äntligen kommit som en remiss-version, att Sverige framöver nu kan få en enhetlighet över hela landet

Vi ser fram emot att slutdokument kommer under sommaren eller innan sommaren är slut.

Styrelsen för SFD kommer om 3 månader, då vi läst slutversionen i detalj och då dokumentet satt sig, diskutera de frågor som kvarstår, bland annat kring kapillärvärden, något som används på många ställen i Sverige på MVC och som är skonsamt för enskild patient jämfört med ett eller flera venprov.


Vi kommer därefter göra ett uttalande, som också kommer att skickas till NPR SKL.


2. Målsättning med glukosanalys är att värdet ska vara så sant som möjligt, så nära den internationella kalibratorn med mass-spektrofotometri som möjligt, och att glykolysen ska stoppa upp så snart som möjligt. Ju längre tiden går ju mer glykolys sker och ju lägre blir glukosvärdet.

Det är bra att lab sidan nu genom införande i landet av citrat-fluorid-EDTA rör lyckas bättre med detta framöver. Exempelvis Hemocue, en patientnära utrustning med precision på plus minus 10%, i lab kvalitet, ger vid omedelbar analys på venblod ett värde utan påverkan av glykolys.


Arbetsgruppen "Analyskvalitet diabetes och diagnostika", i vilken finns repr från NPR, tvärprofessionellt inkluderande SFSD, Equalis, Sv förening för kliniska kemister, patientföreningen Sv Diab förb och repr från medtech och industrin, har diskuterat införande av citrat-fluorid-EDTA rör som i våras. Arbetsgruppen ställde sig bakom detta, men tog också då beslut om att tidigare gällande glukos-cut-off-värden för glukos för diagnostik på vårdcentraler och akutmottagningar av (ogravida) typ 1 och 2 diabetes patienter ska gälla.

Samma sak bör gälla då det gäller graviditetsdiagnostik. Ansluter sig Sverige som nu till WHO-dokumentet så ska Sverige ha de gränser för glukos som WHO tar upp

 
3. Än en gång så gratuleras SoS och Expertgruppen till att dokumentet äntligen kommit. De deltagande är, 10 kvinnor och en man, finns med sina namn nedtill. Lite kantigt i layout pga vårt script på www, sorry.

Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt

Projektorganisation
Projektgrupp
 
Fredrik Ahlsson
med. dr, Uppsala universitet,
överläkare, neonatolog, Akademiska sjukhuset, Uppsala
 
Karin Axell
leg. barnmorska, mag. i omvårdnad,
enhetsledare specialistmödravård,
Södersjukhuset, Stockholm
 
Marie Berg
professor i vårdvetenskap, Göteborgs universitet,
leg. barnmorska, Sahlgrenska universitetssjukhuset,
Göteborg
 
Kerstin Berntorp adj. professor, Lunds universitet,
överläkare, diabetolog,
Skånes universitetssjukhus, Malmö
 
Helena Fadlmed. dr, Örebro universitet, överläkare, obstetriker,
Universitetssjukhuset Örebro
 
Eva Fhärm adj. universitetslektor, Umeå universitet, distriktsläkare,
Bureå hälsocentral,
Västerbottens läns landsting
 
Margareta Persson
dr med. vet., universitetslektor,
Umeå universitet, leg. barnmorska
 
Helena Strevens
med. dr, Lunds universitet, överläkare, obstetriker,
Skånes universitetssjukhus,
Lund
 
Carina Ursing
med. dr, Karolinska institutet,
överläkare, diabetolog, Södersjukhuset,
Stockholm
 
Sofia von Malortie
projektledare , Socialstyrelsen
 
Anna Christensson
delprojektledare vetenskapligt
underlag, Socialstyrelsen
 
14 GRÄNSVÄRDEN FÖR GRAVIDITETSDIABETES SOCIALSTYRELSEN
Andra medverkande från Socialstyrelsen
Natalia Berg informationsspecialist
 
Maria Eriksson utredare
 
Max Gnipping administratör
 
Edith Orem informationsspecialist
 
Karin Palm t.f. enhetschef
 
Jenny Rehnman enhetschef
 
Arvid Widenlou Nordmark t.f. enhetschef
 
Se också den faktaruta som finns på Socialstyrelsens hemsida
 
"Rekommendation Hälso och sjukvården bör erbjuda åtgärder för attfölja och vid behov sänka blodsockret hos
gravida kvinnor som uppfyller ett eller flera av nedanstående kriterier.
 
Gränsvärde
* Fastande ≥ 5,1 mmol/l
 1 timme efter 75 g glukosbelastning ≥ 10,0 mmol/l
 2 timmar efter 75 g glukosbelastning ≥ 8,5 mmol/l
*De angivna gräns värdena baseras på venös provtagning och analys av blod-socker i plasma
 
Kapillära och venösa värden skiljer sig endast obetydligt i fasta, men efter glukosbelastning ligger kapillära värden drygt 1 mmol/l högre."
 
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt