Mikael Lilja, med dr, distriktsläkare, folkhälsa och klinisk medicin, Kliniskt forsknings­centrum, Östersund, Umeå universitet

mikael.lilja@jll.se

Stefan Jansson, distriktsläkare, Allmänmedicinskt forskningscentrum, Örebro universitet

Michael Alvarsson, docent, överläkare, kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset, Solna

mattias aldrimer, överläkare, laboratorie­medicin Dalarna, Falun

Gunnar Nordin, leg läkare, vd Equalis

Stig Attvall, docent, överläkare, Diabetescentrum, SU Sahlgrenska, Göteborg

Författarnas föreningstillhörighet

    För att tydliggöra så är Mikael Lilja, Stefan Jansson, Michael Alvarsson och Stig Attvall styrelsemedlemar i Svensk förening för diabetologi (SFD) och Mattias Aldrimer ordförande i Svensk förening för klinisk kemi (SFKK).

Sammanfattat

Användning av HbA1c som kompletterande metod för diagnos av diabetes införs i Sverige i januari 2014.

HbA1c för diagnostik av diabetes mellitus ska enbart användas på icke-gravida vuxna där typ 2-diabetes misstänks.

P-glukos (slumpvärde) tas sam­tidigt som HbA1c.

Nytillkomna diagnoskriterier är två HbA1c-prov ≥48mmol/mol eller ett prov ≥48 mmol/mol samtidigt som P-glukos (fastande eller efter glukosbelastning) är över gränsen för diabetes.

Då hyperglykemisymtom eller kort diabetesduration misstänks ska HbA1c inte användas för diagnostik.

Vissa sjukdomar och viss medicinering påverkar HbA1c-värdet.

HbA1c<48 mmol/mol utesluter inte diabetes.

Lämplig riskintervention ges och uppföljning planeras vid HbA1c 42–47 mmol/mol.

Redan 1985 diskuterade WHO möjligheten att använda HbA1c för att diagnostisera diabetes [1]. En internationell standardisering av HbA1c-analyserna genom International Federation of Clinical Chemists (IFCC), där HbA1c-nivån anges i absoluta tal med enheten mmol/mol [2], har underlättat en sådan användning av HbA1c. Att HbA1c dessutom väl predicerar allvarliga hjärt–kärlhändelser och död [3] har ökat argumenten för tillämpning av metoden för diagnostik. En kommitté med experter representerande de europeiska (EASD), amerikanska (ADA) och internationella (IDF) diabetesorganisationerna rekommenderade 2009 användning av HbA1c som alternativ diagnostisk metod [4], och 2011 gav WHO samma rekommendation [1]. Ett stort antal länder, t ex samtliga nordiska grannländer, använder sig i dag av de nya WHO-rekommendationerna [5].

De svenska kvalitetskraven på HbA1c-analyser är höga: noggrannheten ska vara bättre än ±3,5 mmol/mol på nivån 48 mmol/mol. Efter omläggningen till IFCC-standard år 2010 har vissa sjukhusmetoder haft ett systematiskt fel som inneburit att noggrannhetskravet inte uppfyllts. Felet är nu åtgärdat. Svensk förening för diabetologi (SFD) har därför beslutat, med stöd av Svensk förening för sjuksköterskor i diabetesvård (SFSD), Equalis expertgrupp för proteinanalyser och Svensk förening för klinisk kemi (SFKK), att även Sverige med start första januari 2014 inför HbA1c som en möjlig metod för att diagnostisera diabetes hos vuxna (≥20 år). Socialstyrelsen har informerats om beslutet.
HbA1c-gränser

Gränsen för diabetesdiagnos anges av WHO och är bestämd till HbA1c ≥48 mmol/mol, men det poängteras att ett lägre värde på inget sätt utesluter diabetes. Gränsen på 48 mmol/mol är, liksom tidigare diagnosgränser för faste-P-glukos och tvåtimmars-P-glukos, vald utifrån den nivå där förekomsten av diabetesretinopati märkbart ökar [1]. Om uppenbara symtom saknas ska provet upprepas innan diagnosen fastställs [4, 6]. Enligt aktuella amerikanska riktlinjer kan diabetes fastställas om diabeteskriterierna för HbA1c och faste-P-glukos eller tvåtimmars-P-glukos är uppfyllda vid samma tillfälle [7].

I riktlinjerna från WHO anges inget HbA1c-område för störd glukosmetabolism i nivån under diabetesgränsen. Däremot angav expertkommittén från EASD, ADA och IDF att HbA1c-området 42–47 mmol/mol indikerar hög risk för utveckling av diabetes och att diabetespreventiva åtgärder är indicerade [4]. Under 2011 beslöt ADA att i USA använda HbA1c-gränsen 48 mmol/mol för diagnosen diabetes, men man utvidgade intervallet för att identifiera patienter med ökad diabetesrisk till 39–47 mmol/mol [6]. Brittiska riktlinjer förordar intervallet 42–47 mmol/mol för särskilda åtgärder i avvaktan på utvärdering av National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [8].

Skäl för att använda HbA1c

Vid typ 2-diabetes kommer vanligen symtomgivande hyperglykemi sent i förloppet, och diagnosen ställs ofta först i samband med att en diabeteskomplikation inträffat. Vården har en viktig uppgift att med olika metoder tidigt identifiera symtomfria patienter med störd glukosmetabolism för att genom livsstilsintervention och eventuell läkemedelsbehandling minska risken för allvarliga hjärt–kärlkomplikationer.

Ingen av de tre diagnostiska metoder vi nu använder – två prov med förhöjt faste-P-glukos, två med förhöjt tvåtimmars-P-glukos eller ett med förhöjt P-glukos (slumpvärde) och hyperglykemisymtom – identifierar samtliga personer med ökad hjärt–kärlrisk på grund av störd glukosmetabolism, och detsamma gäller för HbA1c. De diagnostiska metoderna överlappar inte varandra utan identifierar olika grupper, dessutom med något olika kardiovaskulär risk [4, 9-11]. Som exempel uppfyllde enbart 28 procent av nydiagnostiserade patienter med typ 2-diabetes diagnoskriterierna för både faste-P-glukos och tvåtimmars-P-glukos [4]; samstämmigheten i diagnostiken mellan HbA1c och faste-P-glukos var 47 procent i en annan studie [10].

Enkelheten vid provtagning av HbA1c har uppenbara fördelar då provet inte fordrar fasta och inte påverkas av fysisk aktivitet eller stress. Precisionen i bestämningen är hög [4]. Enkelheten kommer sannolikt att leda till att fler patienter undersöks. En nackdel är att HbA1c med gränsen 48 mmol/mol identifierar betydligt färre diabetespatienter, bara två tredjedelar av dem som identifieras med faste-P-glukos ≥7,0 mmol/l [7]. Därför är HbA1c ett komplement i diagnostiken, inte en ersättning av glukosbaserad diagnostik. För att inte förlora viktig information om förhöjt blodsocker rekommenderar vi att ett P-glukos (slumpvärde) alltid tas samtidigt som HbA1c.

Överväganden när HbA1c används

Det finns tillfällen då HbA1c inte ska användas för diagnostik av diabetes då resultatet kan vara missvisande och potentiellt farligt för patienten (Fakta 1). Hos unga (<20 år), vid graviditet, vid kort sjukdomsduration och vid misstanke om hyperglykemisymtom ska alltid glukosbaserad diagnostik användas. Utöver dessa finns ytterligare tillfällen då klinikern behöver överväga om HbA1c kan användas för diagnostik (Fakta 2). Den genomsnittliga glukosnivån speglas av HbA1c, men HbA1c-nivån är beroende av erytrocytens överlevnad, som beräknats till 117 dagar hos män och 106 dagar hos kvinnor. Merparten, 50 procent, av HbA1c bestäms av glukosnivån den senaste månaden, medan tiden mer än 90 dagar före provtagningen bidrar med 10 procent. Förlängd eller förkortad erytrocytöverlevnad, liksom en stor andel nybildade erytrocyter, kan påverka HbA1c-nivån påtagligt. Dessutom kan graden av glykosylering av hemoglobin påverkas vid alkoholism och njursvikt [12], vilket kan omöjliggöra användning för diagnostik. Korrekta resultat förutsätter även att huvuddelen av hemoglobinet är HbA. Förekomst av hemoglobinopatier kan påverka resultatet direkt och även indirekt genom ändrad erytrocytöverlevnad [8, 12].

Det finns även rapporterat att stort intag av salicylika och C- eller E-vitamin skulle kunna påverka HbA1c, men det fåtal studier som finns har visat varierande resultat, och eventuella HbA1c-förändringar har varit små. En mindre, knappast kliniskt relevant, interferens med HbA1c-analyser av hyperbilirubinemi finns även beskriven [12, 13]. Hög ålder och etnicitet har också beskrivits ha en mindre påverkan på HbA1c [8], men detta har inte påverkat rekommendationerna från vare sig WHO eller andra [1, 4, 8].

Diagnoskriterier för diabetes

Vi föreslår att WHO-rekommendationerna om att använda HbA1c för diagnostik införs samordnat i landet från 1 januari 2014. Diagnoskriterierna för diabetes blir därefter i enlighet med Fakta 3. De glukosbaserade kriterierna är oförändrade förutom att ett enda förhöjt faste-P-glukos- eller tvåtimmars-P-glukosvärde räcker om ett samtidigt HbA1c-prov bekräftar diagnosen. I WHO-dokumentet finns inget skrivet om tiden till ett eventuellt andra konfirmerande HbA1c-prov. Vi rekommenderar att det sker en annan dag, inom två veckor från det första provet.

Såväl patientnära analys av HbA1c som analys på centralt laboratorium kan användas för diagnostik, förutsatt att använd metod och använt analysinstrument håller tillfredsställande kvalitet. Att analysresultaten överensstämmer med de internationella referensmetoderna är ett WHO-krav för diagnostik [1]. Det noggrannhetskrav som SFK och Equalis enats om innebär en högsta tillåten avvikelse från referensmetodvärdet i nivån 48 mmol/mmol med 3,5 mmol/mol, eller ca 7 procent, vilket vi anser är ett rimligt krav för att använda HbA1c för diagnostik. Noggrannheten i bestämningarna ska följas upp kontinuerligt med extern kvalitetssäkring för varje mätinstrument som används.
HbA1c under gränsen för diabetes

I inget fall utesluter ett HbA1c <48 mmol/mol förekomst av diabetes [1]. Oral glukosbelastning bör alltid övervägas om misstanken om diabetes kvarstår. Risken att utveckla diabetes stiger ju högre HbA1c-nivån är. I avvaktan på ytterligare studier rekommenderar vi, i enlighet med det internationella konsensusuttalandet från 2009 [4] och brittiska rekommendationer från 2012 [8], att särskild observans och åtgärder vidtas vid HbA1c-nivån 42–47 mmol/mol. Även vid HbA1c-nivån <42 mmol/mol kan stor risk finnas för att utveckla diabetes. Tidigare graviditetsdiabetes, uttalad diabeteshereditet eller övergående hyperglykemi i samband med akut sjukdom är exempel där stor risk för diabetes finns trots ett HbA1c <42 mmol/mol [8] (Fakta 4).
Referensintervall för HbA1c

Laboratoriernas praxis är att ange ett referensintervall för sina analysresultat, dvs ett gränsvärde för ett intervall som uppmätts hos en population friska kontrollpersoner. Resultat utanför referensintervallet blir märkta med asterisk. För HbA1c anger de flesta laboratorier referensintervallet 27–42 mmol/mol för personer under 50 år och 31–46 mmol/mol för personer 50 år och äldre. Det är viktigt att dessa värden inte förväxlas med den diagnostiska gränsen 48 mmol/mol för diabetes.
Konklusion

Med start första januari 2014 har styrelsen för SFD med stöd av SFSD, SFKK och Equalis beslutat att Sverige inför tilläggsriktlinjerna från WHO och accepterar användning av HbA1c för diagnostik av diabetes mellitus typ 2 med gränsen ≥48 mmol/mol [1]. I WHO-dokumentet redogörs för vad en internationell expertgrupp föreslår i de fall HbA1c är under den diagnostiska gränsen för diabetes [4], men inget tydligt uttalande om vad vården bör göra i dessa fall lämnas. Då patienter med HbA1c 42–47 mmol/mol har klart förhöjd risk att utveckla diabetes är en fungerande övervakning av dessa individer nödvändig, och vi föreslår en uppföljningsmodell baserad på internationella och brittiska rekommendationer [4, 8].

Användning av HbA1c för diagnostik erbjuder förenklad provtagning, vilket kan möjliggöra att fler patienter med typ 2-diabetes kan identifieras i tidigare stadium av sjukdomen. Det är viktigt att beakta HbA1c-provets begränsningar och att vården fortsätter att vid kvarstående misstanke om diabetes eller störd glukosmetabolism utreda vidare med faste-P-glukos och/eller glukosbelastning. Vi rekommenderar att vårdens huvudmän uppdaterar lokala vårdprogram och informerar om de fördelar och potentiella risker som användning av HbA1c för diabetesdiagnostik erbjuder.
Fakta 1.

HbA1c för dia­gnostik ska inte användas i följande fall

    Misstanke om diabetes mellitus typ 1
    Barn och unga <20 år
    Gravida eller nyförlösta (<2 månader)
    Misstanke om kort duration av diabetes (<2 månader)
    Akut sjukdom som misstänks utlösa diabetes
    Blodsockerhöjande medicinering (<2 månader), t ex kortison eller antipsykotisk medicinering
    Vid skada eller operation av pankreas
    Njursvikt (se Fakta 2)
    Leversvikt (se Fakta 2)
    HIV-infektion (se Fakta 2)
    Anemi
    Hemoglobinopati

Fakta 2. Mekanismer och tillstånd som kan påverka HbA1c-nivån [11]

Förändrad erytrocytomsättning

    Hemoglobinopatier
    Anemi
    Behandling av anemi
    Kronisk njursvikt
    Kronisk leversjukdom
    Splenektomi/splenomegali
    Reumatoid artrit
    Vissa läkemedel, t ex anti­retrovirala vid HIV

Tillstånd som påverkar glykosyleringen av hemoglobin

    Kronisk njursvikt
    Uttalad alkoholism

Tillstånd som påverkar analysen av HbA1c

    Hemoglobinopatier
    Uttalat höga triglyceridnivåer

Fakta 3. Diagnoskriterier för diabetes gällande från 2014

    Faste-P-glukos ≥7,0 mmol/l (konfirmerande prov vid annat tillfälle fordras) eller
    Tvåtimmars-P-glukos ≥12,2 (kapillärt) eller 11,1 (venöst) mmol/l (konfirmerande prov vid annat tillfälle fordras) eller
    Slumpmässigt P-glukos ≥12,2 (kapillärt) eller 11,1 (venöst) mmol/l vid samti­diga hyper­glykemisymtom eller
    HbA1c≥48 mmol/mol (konfirmerande prov vid annat tillfälle fordras) eller
    HbA1c ≥48 mmol/mol med samtidigt faste-P-glukos ≥7,0 mmol/l eller tvåtimmars-P-glukos ≥12,2 (kapillärt) eller 11,1 (venöst) mmol/l

Fakta 4. Åtgärder vid HbA1c <48 mmol/mol

HbA1c 42–47 mmol/mol

    Patienten kan ändå ha diabetes – överväg oral glukosbelastning
    Patienten har hög risk att utveckla diabetes i framtiden – livsstilsråd ges, främst beträffande rökning, fysisk aktivitet och kost
    Skatta patientens allmänna hjärt–kärlrisk och behandla vid behov
    Skatta patientens risk att utveckla diabetes och kon­trollera HbA1c igen efter 6 (–12) månader

HbA1c <42 mmol/mol

    Livsstilsråd ges beträffande främst rökning, fysisk aktivitet, kost
    Skatta patientens allmänna hjärt–kärlrisk och behandla vid behov
    Enstaka patienter (t ex med tidigare graviditetsdiabetes, uttalad diabeteshereditet eller övergående hyperglyk­emi i samband med akut sjukdom) kan ändå ha hög risk att utveckla diabetes – gör individuell riskskattning
    HbA1c-kontroll efter individuell bedömning

Referenser

    Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. World Health Organization 2011, WHO/NMH/CHP/CPM/11.1.
    Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, et al. IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the United States, Japan, and Sweden: a method-comparison study. Clin Chem. 2004;50:166-74.
    Khaw KT, Wareham N, Bingham S, et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med. 2004;141:413-20.
    International expert committee.International expert committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2009;32:1327-34.
    Moberg Aakre K, Berg JP. Bruk av HbA1c till diagnostikk av diabetes i Norden – forskjeller og likheter. Klinisk Biokemi Norden. 2012;4:28-33.
    American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2010. Diabetes Care. 2010;33:S11-61.
    American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2013;36:S67-S74.
    John WG; UK Department of Health Advisory Committee on Diabetes. Use of HbA1c in the diag-nosis of diabetes mellitus in the UK. The implementation of World Health Organization guidance 2011. Diabet Med. 2012;29:1350-7.
    Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. World Health Organization 2006, WHO/NCD/NCS/99,2.
    Selvin E, Michael Steffes W, Gregg E, et al. Performance of A1C for the classification and prediction of diabetes. Diabetes Care. 2011;34:84-9.
    DECODE study group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. BMJ. 1998;317:371-5.
    Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z. Review of hemoglobin A(1c) in the management of diabetes. J Diabetes. 2009;1:9-17.
    Koskinen LK, Korpela MM, Lahtela JT, et al. Effect of acetaldehyde and acetylsalicylic acid on HbA1c chromatography in the FPLC method with Mono S cation exchanger. Clin Chim Acta. 1998;275:53-61.

Summary

Starting in January 2014 Sweden will adopt the WHO recommendations from 2011 for the use of HbA1c in the diagnosis of diabetes mellitus (decision limit ≥48 mmol/mol). For patients with HbA1c 42–47 mmol/mol life style intervention, a global risk assessment and a follow up within 6–12 months is recommended.
Kommentarer (2)

    Mer info

    www.equalis.se/sv/start/nyhetsarkiv/diabetesdiagnostik-med-hba1c-rekommendation-fraan-equalis-expertgrupp-foer-proteinanalyser.aspx

    Equalis har i veckan tagit fram kvalitetskrav för HbA1c-metoder som används för diagnostik av typ 2-diabetes. Gå in på webbplatsen ovan.

Publiceras med tillstånd av förf och Läkartidningen

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt