När amerikanska FDA 17 november 2022 godkände läkemedlet teplizumab (en monoklonal antikropp) för behandling av typ 1 diabetes stadium 2 öppnades ett nytt kapitel i diabetologins historia.
Oavsett om just detta läkemedel kommer att visa sig så effektivt som vissa hoppas eller inte så markerar detta ett paradigmskifte av samma magnitud som när de första doserna insulin gavs hundra år tidigare. Det nu aktuella läkemedlet kommer med stor sannolikhet inom kort att följas av andra preparat med liknande användningsområde, enskilt eller i kombination.
Den svenska diabetesvården behöver nu konkret fundera över hur vi skall organisera vårt arbete utifrån de nya förutsättningar som nalkas.
Introduktionen av insulin var dramatisk. De etiska förutsättningarna var helt annorlunda. Det fanns ett uppenbart akut döende barn på ett sjukhus. Det fanns några forskare som trodde att ett av dem framställt extrakt kanske skulle kunna rädda livet på barnet. Barnet fick den första dosen och försämrades uppenbart till följd av att extraktet var orent. Nästa dos extrakt renades bättre, gavs till barnet som återfick livet. Nyheten spreds över hela den moderna världen och insulinbehandlingen etablerades snabbt som en livräddare för personer med diabetes.
En av pionjärerna för att introducera insulin i Sverige var den skånske läkaren Petrén som tidigare varit berömd för sin förmåga att hålla personer med diabetes vid liv under en tid med hjälp av kostbehandling. Petrén vågade tänka nytt och introducerade insulinbehandlingen i Skåne. Dessutom publicerade han behandlingsresultaten och påpekade framsynt att man behöver föra register över behandlingsutfallet för att kunna dra lärdomar (1).
I sin nobelföreläsning om insulin lyfte Banting fram att insulin inte är en bot mot diabetes utan bara ett sätt att normalisera bränsleomsättningen hos personer med diabetes. Det är ett påstående som fortfarande är hållbart, i synnerhet när kunskapen om de processer som leder fram till terminal betacellssvikt med den kliniska sjukdomsbilden vi känner som diabetes ökar.
Konsensus råder mellan de stora professionella internationella organisationerna (bl a ADA, ISPAD, JDRF, Endocrine society), att det vi kallar typ 1 diabetes (T1D) må ha olika orsaker men att sjukdomsutvecklingen kan beskrivas i fyra faser, där
• stadium 1 är förekomst av två eller fler autoantikroppar men helt normal glukosomsättning,
• stadium 2 är tillkomst av avvikande glukosomsättning men ej uppfyllda klassiska glukoskriterier för diabetesdiagnos,
• stadium 3 är tillkomst av klassiskt patologiska glukosvärden och stadium 4 är etablerad diabetes där personen överlever med insulinbehandling (2). Stadium 3 kan i sin tur delas in i
• stadium 3a som avser asymtomatiskt insjuknande (dvs tex slumpmässigt upptäckt patologiska glukosvärden) och
• stadium 3b som avser patienter med klassiska symtom på T1D.
Bota, bromsa, förebygga
Många drömmer om att kunna bota T1DM. Rent språkligt skulle det betyda att kunna ta bort diabetes helt och hållet från en person som har T1D i någon av sjukdomens stadier 1-4. Med nuvarande kunskapsläge kräver det transplantation av fungerande betacellsmassa. Syftet med den nu aktuella behandlingen med monoklonala antikroppar (teplizumab) är snarare att bromsa sjukdomsförloppet genom att minska förlusten av betacellsfunktion.
En annan terapeutisk möjlighet vore att förebygga diabetesutveckling, dvs att sätta in preventiva insatser innan individen utvecklar stadium 1, dvs får autoantikroppar som markerar diabetesutveckling. Begreppsförvirringen bidrar till orealistiska förhoppningar och försvårar en rationell arbetsplanering som nu behöver göras i vård och forskning.
Teblizumab – en monoklonal antiCD3 antikropp
Det läkemedel som FDA nu godkänt heter teplizumab och är en monoklonal anti CD3 antikropp. Läkemedlet är godkänt i USA till vuxna och barn från åtta år med T1D stadium 2. Godkännande bygger på en studie med 76 deltagare som följts upp avseende bla övergång till klinisk T1D stadium 3. Mediantiden till klinisk diabetesdiagnos i placebogruppen var 27 månader och i interventionsgruppen 59 månader vilket betyder att behovet av insulinbehandling fördröjdes i 2½ år.
Efter 72 månaders uppföljning hade 25 av 32 deltagare (78%) i placebogruppen gått från stadium 2 till 3 i diabetesutveckling jämfört med 22 av 44 i interventionsgruppen (50%). (3) I artikelns tabell 1 finns en Kaplan-Meyer plott som visar att den största skillnaden i kurvornas tid till klinisk diabetesdiagnos är under det första året efter den intervention med teblizumab som givits som dagliga infusioner i två veckor. Artikeln ger inga tydliga svar på förmodad verkningsmekanism.
Läkemedlet utreds av EMA för eventuellt godkännande i Europa. För svensk del väntar sedan, efter ett eventuellt godkännande, förmodligen en hälsoekonomisk utvärdering via TLV för ställningstagande till om läkemedlet skall omfattas av subvention inom läkemedelsförmånen.
Screening
Många av de praktiska utmaningar som vi nu står inför, inom diabetesvården för både barn och vuxna, beskrivs i ett nyskrivet kapitel i ISPAD (International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes) guidelines (4).
För att kunna vidareutveckla och använda de nya kunskaperna om framförallt bromsbehandlingar vid tidig typ 1diabetes behöver vi bygga upp fungerande screeningprogram för i första hand tidig diagnostik, idealt i stadium 1. Det betyder praktiskt att hitta personer i befolkningen med diabetesspecifika autoantikroppar men fortfarande helt normal glukosomsättning. Den i USA, men ännu ej Europa, godkända behandlingen med teplizumab har indikationen att ges från stadium 2, dvs vid de första tecknen på sviktande glukosomsättning.
Den första utmaningen blir alltså att skapa ett screeningsystem. ISPAD föreslår populationsscreening med blodprovstagning på alla barn vid 2 och 6 års ålder för att identifiera personer som riskerar att insjukna i T1D under barndomen. Bakgrunden till att föreslå populationsscreening och inte familjescreening är att 85 % av de personer som insjuknar i diabetes saknar förstagradssläkting (förälder, syskon eller barn) med T1D. Även om personer med en förstagradssläkting med diabetes har runt 15 gånger större risk än bakgrundsbefolkningen att insjukna i T1D så är familjescreening därför ingen effektiv metod. Förekomst av 2 autoantikroppar signalerar 44 % 5-års-risk och över 80 % 15-årsrisk att få stadie 3 (klinisk) typ 1 diabetes.
När ett barn går över i stadium 2 T1D, dvs har någon form av dysglykemi i tillägg till tvenne autoantikroppar, vet man att barnet förr eller senare kommer att få klinisk stadium 3 T1D och med 75 % sannolikhet kommer detta att inträffa under den närmaste 5-årsperioden.
Valet av screeningåldrar diskuteras av ISPAD. De framhåller själva att tvåårsåldern kommer att medföra att de yngsta barnen, som ofta insjuknar med stor dramatik och ketoacidos, alltjämt kommer att insjukna kliniskt utan förvarning från föregående screening. Det ISPAD inte lyfter i sin text är hur screeningen skall genomföras bland vuxna. Hälften av dem som insjuknar i typ1diabetes gör det efter 18 års ålder. Teoretiskt skulle man kunna tänka att mer långsamma sjukdomsförlopp som LADA skulle kunna vinna mycket på att bromsas något lite ytterligare för att skapa stora vinster i bevarad betacells-funktion. Sannolikt kommer detta att ta längre tid att visa i studier.
Monitorering
Den andra utmaningen är att vi behöver tillförlitliga och överenskomna metoder att monitorera och bedöma när stadium 2 inträtt. OGTT anses vara golden standard i forskning, men är i praktiken otympligt och resurskrävande. Alternativa möjligheter är SMBG, HbA1c och CGM.
ISPAD lyfter dessa alternativ och barnspecifika svårigheter avseende genomförande och tolkning. OGTT är besvärligt för små barn. Tolkning av SMBG i detta syfte är inte standardiserat hos barn. Barn har fysiologiskt lägre HbA1c än vuxna och insjuknandeförloppet hos barn kan vara så snabbt att HbA1c som markör är för långsamt. Att använda CGM som metod är inte standardiserat, ISPAD föreslår att man möjligen skulle kunna använda 10 % av glukosvärden över 7,8 mmol/l som markör för dysglykemi.
Differentialdiagnostik
Omkring 90 % av de barn som insjuknar i klinisk stadium 3 T1D med manifest dysglykemi har klassiska diabetesassocierade autoantikroppar vid diagnostillfället. Diskussionen pågår om vilken roll autoantikropparna egentligen spelar i sjukdomshistorien, om de främst är att se som skademarkörer eller har någon aktiv roll i sjukdomsutvecklingen. Bland de barn som inte har autoantikroppar beskrivs ca en tiondel ha påvisbar monogen diabetes (5, 6), vilket i sin tur innebär att den absoluta majoriteten av antikroppsnegativa barn med klinisk T1D inte har någon nu känd, påvisbar orsak till sin diabetessjukdom.
Bland förstagradssläktingar till personer med T1D är det inte helt ovanligt med avvikande insulininsöndring (7) oavsett förekomst av autoantikroppar och det är i nuläget oklart i vilken mån detta är kopplat till risken för diabetesutveckling. På sikt är det väsentligt att identifiera fler riskmarkörer för sjukdomsutveckling och då framförallt påverkbara faktorer som kan utgöra grund för terapeutiska interventioner och byggstenar i behandlingsprotokoll.
En annorlunda start
Tidigare var det medicinsk-etiska övervägandet att det inte var meningsfullt vetande att barnet med största sannolikhet kommer att insjukna i diabetes då intervention saknades och därför avrådde bland andra ISPAD från screening annat än inom ramen för studier. Detta är nu frångått och ett par länder introducerar nu nationell screening för att upptäcka barn som håller på att utveckla T1D. Utöver möjligheten att intervenera med läkemedel framförs också en minskad risk för ketoacidos som ett förberett kliniskt diabetesinsjuknande medför och en möjlighet till en mjukare start av insulinbehandling.
För svensk barndiabetesvård
Skulle detta innebära en radikal förändring av hela upplägget av nydebutvård. Även om Sverige har en globalt sett mycket låg andel av ketoacidos vid diagnostillfället så bygger nydebutvården vid typ1 diabetes hos barn mycket på att vi använder det momentum, som insjuknandekrisen skapar, till att snabbt introducera nya, livräddande rutiner i familjerna. För barnen och familjerna kommer detta sannolikt att bli bättre, men vi måste våga ändra vårt arbetssätt. För det kommer att vara lika viktigt att fortsätta arbeta med normoglykemi, tekniska hjälpmedel för insulinbehandling och livsstilsfaktorer som minimerar risken för hjärt-kärlsjuklighet. Men barnen kommer förhoppningsvis alltmer sällan att insjukna med symtom eller dramatik, utan snarare bara hittas med avvikande provsvar.
I Sverige är det Skåne som, genom mångårigt deltagande i screeningstudier, har störst erfarenhet av denna typ av nydebutvård som nu kommer att bli allt vanligare.
Vårdbehov
Utöver att hitta tekniska former för att monitorera övergång från stadium 1 till 2, dvs tillkomst av dysglykemi, kommer det att kosta personalresurser. Dessa personer med tidigt hittad T1D kommer att behöva återbesökstider på diabetesmottagningar för stöd, förberedande undervisning och enkel kontakt när det är dags att intervenera. Det nu aktuella läkemedlet, teplizumab, skall ges som dagliga infusioner under två veckor. Det är en monoklonal antikropp och behöver därför ges under övervakning på sjukhus. Det betyder att ett antal vårdplatser (kanske i dagvård) behövs för detta. Det kommer inte att vara så enkelt att dessa vårdplatser ersätter behovet av annan diabetesvård då det kommer att dröja många år innan de nu vanliga kliniska diabetesinsjuknandena blir mindre vanliga. Och även om teplizumab bromsar förlusten av betacellskapacitet kommer patienten förr eller senare att behöva insulinbehandling vilket kräver vårdinsatser.
Uppföljning och registerföring
Vi behöver också skaffa rutiner för att i klinisk vardagspraxis följa upp hur personernas betacellsfunktion utvecklas. Kanske skulle detta göras som åtminstone årliga undersökningar. Östergötland har haft detta som en del i forskning/klinik (8) sedan lång tid tillbaka och har på så vis kunnat bidra med viktig kunskap. Nu behöver fungerande nationella metoder för detta överenskommas, genomföras och rapporteras i NDR för att bättre förstå våra patienters sjukdomsutveckling och följa upp vilka interventioner som gör nytta i real-world data. För att denna uppföljning av betacellsfunktion via NDR skall bli begriplig behöver också diagnossättningen i NDR bli klar och tydlig avseende vilken diabetessjukdom varje patient har och på vilka grunder diagnosen satts. På så vis får vi bra uppföljning via ett kvalitetsregister vilken effekt insatt diabetesbehandling, och inte bara insulinbehandling, får för patienten.
Behov av behandlingsprotokoll
Invändningar har lyfts fram mot den relativt lilla studie av effekterna av teplizumab, där endast ett drygt sjuttiotal patienter deltog (9). Bland kommentarerna noteras att effekten tycks vara starkast under första året efter genomförd behandling och att man sannolikt behöver komplettera antingen med upprepade kurer eller mer sammansatta behandlingsprotokoll med fler farmaka. Likaså lyftes frågan om läkemedlets effekt möjligen skulle kunna medieras via minskad insulinresistens.
ISPAD lyfter i sitt dokument fram möjligheten av sammansatta individualiserade behandlingsprotokoll för betacellsbevarande behandling av personer med nydiagnosticerad diabetes. Den praktiska frågan i svensk diabetesvård blir då hur vi ska bygga upp resurser för att genomföra och utvärdera dessa behandlingsprotokoll och låta team utveckla klinisk erfarenhet av detta arbete. Kanske är det dags att vi funderar över vilka delar av detta som skall vara regionsjukvård och vad som skall vara länssjukvård.
Aktuella frågor
Prioriteringsmässigt innebär detta en del utmaningar. Utöver att vi sedan tidigare har patienter i livets alla åldrar med etablerad T1D varav en hel del hunnit utveckla komplikationer som kräver omfattande insatser i form av sjukvård och omsorg har vi nu också en stor grupp välfungerande patienter med omfattande resurskrävande insulinbehandling med nödvändig modern utrustning och sjukvårdsstöd. I tillägg till det ska vi nu även utreda, behandla och följa upp ännu asymtomatiska personer med diabetes i stadium 1-2 och sannolikt ge intensifierade behandlingsinsatser i form av bromsbehandling till de patienter som diagnosticerats med T1D i stadium 3.
I väntan på fungerande nationella screeningprogram bör vi också fundera över mer aktiv handläggning av personer som en passant visat sig ha avvikande glukosnivåer. Bland dessa individer kommer vi att hitta barn och vuxna med autoantikroppar, dvs med T1D i stadium 2 eller 3, och dessa personer blir då kandidater för bromsebehandling med tex teplizumab.
DCCT lärde diabetesvården att det är fundamentalt att eftersträva normoglykemi hos personer med diabetes för att bromsa och förhindra komplikationsutveckling. Svensk barndiabetesvård når nu de behandlingsresultat i oselekterad nationell barnpopulation som DCCT nådde i sin interventionsarm. Detta är en milstolpe som bygger på både teknikutveckling och förbättrad vårdstruktur.
Samtidigt behöver vi lyfta blicken och se att insulinbehandling vid terminal betacellssvikt är jämförbart med dialysbehandling vid terminal njursvikt. Det gagnar förstås patienten att effektivt kunna ersätta ett sviktande organsystem, men lika lite som vi kan ha en nefrologi som endast sysslar med dialys kan vi ha en diabetologi som endast sysslar med insulinbehandling. Visst ska vi insulinbehandla och fortsätta att vara trygga och stolta över att det är ett hantverk vi kan när det behövs.
Men nu behöver vi också lära oss hantera de nya behandlingsinstrument som är i annalkande. Det kräver en förändrad dynamik, psykologi och struktur i diabetesvården.
Frida Sundberg, överläkare, Barndiabetesteamet, Drottning Silvias Barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, SU, Göteborg
Referenser
- Petrén K.A. Statistical evidence of the value of insulin. BMJ 1927, Dec 3 p 1019-1020
- Insel R.A. et al Staging Presymptomatic Type 1 Diabetes: A Scientific Statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association Diabetes Care 2015;38:1964–1974 | DOI: 10.2337/dc15-1419
- Sims EK, Bundy BN, Stier K, Serti E, Lim N, Long SA, Geyer SM, Moran A, Greenbaum CJ, Evans-Molina C, Herold KC; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021 Mar 3;13(583):eabc8980. doi: 10.1126/scitranslmed.abc8980. PMID: 33658358; PMCID: PMC8610022.
- Besser REJ, Bell KJ, Couper JJ, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2022: Stages of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022;1‐13. doi:10.1111/pedi.13410
- Carlsson A. et al Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study Diabetes Care 2020;43:82–89 | https://doi.org/10.2337/dc19-0747
- Harsunen M, Kettunen JLT, Härkönen T, Dwivedi O, Lehtovirta M, Vähäsalo P, Veijola R, Ilonen J, Miettinen PJ, Knip M, Tuomi T. Identification of monogenic variants in more than ten per cent of children without type 1 diabetes-related autoantibodies at diagnosis in the Finnish Pediatric Diabetes Register. Diabetologia. 2022 Nov 23. doi: 10.1007/s00125-022-05834-y. Epub ahead of print. PMID: 36418577.
- Sims EK, DiMeglio LA. Cause or effect? A review of clinical data demonstrating beta cell dysfunction prior to the clinical onset of type 1 diabetes. Mol Metab. 2019 Sep;27S(Suppl):S129-S138. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.010. PMID: 31500824; PMCID: PMC6768572.
- Grönberg A, Espes D, Carlsson P-O, et al. Higher risk of severe hypoglycemia in children and adolescents with a rapid loss of Cpeptide during the first 6 years after type 1 diabetes diagnosis. BMJ Open Diab Res Care 2022;10:e002991. doi:10.1136/ bmjdrc-2022-002991
- Ilany, Couri and Korsgren, Correspondence/Letters to the Editor on Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. NEJM 2019: 381;19