EASD Wien, dag 1

Äntligen EASD, höstens höjdpunkt! Eder förväntansfulle rapportör får kongressväskan (i år en tygpåse) för trettiförsta gången och skriver rapporter för Diabetolognytt för nittonde gången, för sjuttonde året i följd direkt online. Det hände första gången i Barcelona 1998, det oförglömliga UKPDS-året, till en modempool på Lunds Tekniska Högskola. Nog om det, idag är det

Invigningstalet
Efter att Rainhold Weitgasser, lokal organisatör, gett den obligatoriska turistinformationen om Wien (Sigmund Freud igen förstås) var det dags för presidenten Andrew Bolton att öppna den femtionde EASD-kongressen. Han började med minnesord över bortgångna, däribland Carl-David Agardh som hastigt avled i december 2013.
Lite siffror: Deltagare återigen vid 18000-strecket. 1332 abstracts godkända från 2664 inskickade, en siffra som varit stabil senaste åren. Han uppmanade till fler kliniska arbeten, bra. EASD har 18 study groups med deltagare från andra ämnesområden än diabetes/endokrinologi. EFSD fördelar forskningsanslag, har delat ut över 100 miljoner Euro genom åren, ordförande i EFSD är Ulf Smith, förre EASD-presidenten. Samarbetet med ADA ökar, ett exempel: När inkretinbaserad behandling anklagades för att orsaka pankreascancer våren 2013 kom ADA och EASD snabbt ut med en gemensam publikation där slutsatsen är att det inte finns stöd för detta. FDA och EMA har därefter slutgiltigt slagit fast att tillgängliga data inte talar för något samband. Andrew gjorde också följande liknelse: Under första världskriget dog 4,2 miljoner män och kvinnor per år en för tidig död. Beräkningar idag visar att 5,1 miljoner män och kvinnor per år dör en för tidig död på grund av diabetes. De siffrorna ska jag genast börja använda mig av i undervisningen!
Nu över till

46th Claude Bernard Lecture
Vänta lite. Ska inte den mest prestigefyllda prisföreläsningen hållas sist på fredagen inför en handfull åhörare med rullväskorna redo för hemfärd? Jo så har det varit i 45 år men i år har programkommittén (ordförande Per-Henrik Groop från Finland) bestämt sig för att ändra på det. Bättre sent än aldrig. Och tro mig, professor Domenico Accili från Columbia University, USA, var värd att lyssna på. Han har ägnat sitt liv åt vad han kallar ”The new biology of diabetes”. Han började med 80-talet där alla trodde att glucose uptake and disposal skulle lösa problemen, därefter ett ensidigt fokus på insulinresistens och nu alltså the new biology. I hans värld samspelar lever med defekt lipidomsättning och störd glukosmetabolism med nedsatt betacellfunktion och med inblandning av CNS och tarmhormoner under det gemensamma inflytandet av en gen, FoxO. I en serie eleganta försök har han visat att FoxO styr glukos-6-fosfatas och därigenom glukosfrisättning från levern. FoxO styr också glukos till VLDL och triglycerider i levern. En passant sa han att ”prevention of cardiovascular disease must start very early, probably before the rise of fasting plasma glucose.” Precis. Exakt. Det är ju det modern forskning visar. Vidare anser han sig ha visat att betaceller inte försvinner vid diabetes typ 2, de dedifferentieras och blir inaktiva och att de till och med blir glukagonproducerande alfaceller. Även där under inflytande av FoxO. Om cellerna kunde ”redifferentieras” skulle diabetes typ 2 kunna lindras eller botas. Ännu mer fantastiskt är att han i djurförsök visat att FoxO-hämning i tarmen gör att tarmceller differentieras till insulinproducerande celler. Han uttryckte det som att ”one gen, FoxO, stands between gut cell and betacell”. När han sen visade att det även fungerar i mänskliga odlade tarmceller blir det nästan för bra för att vara sant. Drar man det till sin spets skulle redifferentiering av betaceller och differentiering av tarmceller kunna vara bot för både diabetes typ 1 och diabetes typ 2. Han drog sig heller inte för att säga att om 10-15 år, när diabeteskartan helt har ritats om, ska ni komma ihåg galningen (ja han sa lunatic) som sade detta 2014.
Så vad behövs för att driva utvecklingen? Hans referens där var Vladimir Iljitch Uljanov, mer känd som Lenin, som i en skrift 1905 ”vad behöver göras?” talar om behovet av engagerade unga aktivister. Revolution i diabetesvärlden? Luttrad reporter lämnar frågan öppen men visst är det spännande?

And now for something completely different

SGLT2-inhibitors: new outcome studies
SGLT2-blockare är det senaste tillskottet i behandlingsarsenalen, från början mött med mycket skepsis, även från undertecknad. Behandlingen riktar sig inte mot insulinproduktion eller insulinresistens och ter sig lite primitiv. Bara glukosuri? Räcker det? Studier visar dock att effekten på HbA1c och vikt är lika bra som GLP1-analoger, utan risk för hypoglykemi.
Ralph de Fronzo (som fick dra 10 minuter över tiden bara för att han är Ralph de Fronzo) redovisade 52 veckor av fast kombination empagliglozin/linagliptin, alltså SGLT2-block/DPPIV-hämmare och kunde visa 0.5-0.6 % bättre HbA1c för kombinationen jämfört med medlen var för sig. Bättre effekt vid högre HbA1c. Martin Ridderstråle, Steno Diabetes Center, visade empagliflozin head-to-head mot glimepirid under 104 veckor, liten men signifikant skillnad i HbA1c till empa´s fördel.
Julio Rosenstock visade som de Fronzo fast kombination med DPPIV-hämmare, i hans fall dapagliflozin (Forxiga)/saxagliptin (Onglyza) jämfört med medlen var för sig. Ungefär samma resultat, bättre HbA1c för kombinationen, men i denna studie har man mätt glukagon vilket vi nu vet stiger vid SGLT2-behandling, potentiellt negativt alltså. Intressant nog kunde kombinationen med DPPIV-hämmare helt upphäva detta. Intressant.
Allt ovanstående gäller förstås som tillägg till metformin.
Intressant föredrag hölls av G. Ferrannini, dotter till Ele Ferrannini, tidigare EASD-president. Hon (tillsammans med pappa) visade med hjälp av matematiska modeller och observationer att den avtagande viktminskningen man ser vid SGLT2-hämning och fortsatt glukosuri beror på ökat energiintag. No shit Sherlock, vad skulle den annars bero på? Stjärnornas ställning?
Sen hörde vi också att canagliflozin kan ges till äldre i en studie av 55-80-åringar och att dapagliflozin kan ges som tillägg till patienter som behandlas med blodtrycksmediciner och då ger lite ytterligare blodtryckssänkning.

Här kommer nu en multiple choice-fråga till läsarna

Jag har igår och idag sett HbA1c presenteras som procent minst hundra gånger. Hur många gånger har även IFCC-standard i mmol/mol varit med?
1. Vid varje tillfälle
2. I hälften av fallen
3. En gång
Vinnnaren får själv rama in en av Equalis´ omräkningstabeller av HbA1c från NGSP- till IFCC-standard.

GLP-1 analogues: clinical efficacy
OK det får bli en hel del GLP1-analoger även detta år, mest för att nu snart kommer minst en ny veckoberedning på marknaden. Tre av de sex presentationerna på denna session handlar om dulaglutide, Lilly´s nya analog avsedd för injektion en gång per vecka. Den långsamma absorptionen, halveringstid fem dagar, åstadkoms med bindning till ett IgG-fragment. Den är löslig och kan injiceras direkt med en engångspenna. Den viktigaste anledningen till att Bydureon bara tagit några få procent av marknaden är väl sannolikt att det är krångligt att lösa upp en frystorkad substans. Plus reaktionerna på injektionsstället.
Nåväl, vad kan dulaglutide? I studien AWARD-6 vågar man göra en direkt jämförelse med liraglutide (Victoza) 1.8 mg, guldstjärna för det! Resultatet är samma effekt på HbA1c och biverkningar efter 26 veckor, sju hekto bättre effekt på vikt med liraglutide, statistiskt signifikant. Bra, fler head-to-head-studier tack. AWARD-4 är en enda studien hittills som kombinerar GLP1-analog med måltidsinsulin, lispro. I studien jämförs dulaglutide 0.75 och 1.5 mg + måltidsinsulin med glargin + måltidsinsulin. HbA1c-sänkning i dula 1.5-gruppen var 1.64% och i glargine-gruppen 1.41%, stat signifikant. Notabelt var att alla gick upp i vikt, dula 1.5 mg visserligen bara med tre hekto men i alla fall. Glarginegruppen gick upp 3.7 kg. Slutligen AWARD-2 som jämför tillägg av dulaglutide med tillägg av insulin glargine till patienter på maxdos av metformin och glimepirid. Börjar det bli snårigt? Även här bättre effekt på HbA1c och givetvis också på vikten. Kort sammanfattning: Dulaglutide gör vad andra GLP1-analoger gör (utom på vikten jf med Victoza) men behöver bara ges en gång per vecka.
Så vad gör Novo Nordisk med liraglutide? En hel del. I LIRA-ADD2BASAL (för långt namn NN!) läggs liraglutide till basalinsulin (glargine eller detemir), jämförs med placebo. Inte så överraskande blir HbA1c bättre med tillägg av liraglutide, hypoglykemier hindrar upptitreringen av basaslinsulin. Satsningen på obesitas fortsätter, i SCALE ges 3.0 resp 1.8 mg liraglutide eller placebo som tilläggsbehandling till överviktiga patienter med diabetes typ 2. Viktminskning 5.9% av BW för lira 3.0 jämfört med 2.0% i placebogruppen, 23% av patienterna når>10% minskning av BW. Något fler fall av illamående i 3.0 mg-gruppen jf 1.8 mg men ingen större skillnad. Jag antar att studien öppnar för marknadsföring av ytterligare en styrka av liraglutide.
Slutligen hör vi om albiglutide, ännu en veckoberedning av GLP1-analog. Denna gång i en grupp med diabetes typ 2 som alla behandlas med pioglitazon. Det känns nästan lite exotiskt idag men vi ska komma ihåg att pioglitazon har behållit en ganska stark ställning i USA. Nåväl, alla hade pio, en del hade metformin, albiglutide eller placebo lades till. Efter tre år hade 71.6% av placebogruppen krävt tilläggsbehandling mot 44.8% i albi-gruppen. Ett annat sätt att visa effekt på metabol kontroll.
Så vad tycker vi? GLP1-analoger har kommit för att stanna, de har bra effekt på HbA1c och vikt och allt fler kommer att kunna ges en gång per vecka. Inkretinbaserad behandling och SGLT2-blockare kommer snart att stå på första behandlingslinjen tillsammans med metformin men det ska jag återkomma till senare.

Dags att lägga ner skrivdonen, ska äta middag på traditionell restaurang ikväll, dock som vanligt på plats i arla morgonstund för nästa intressanta session

Anders Frid, för Diabetolognytt i Wien