EASD Berlin dag 3
Välkommen till ännu en dag i diabeteskunskapens frontlinje!
Intresset för inkretinbaserad behandling är stort och ökande så den får stort utrymme. Dagen börjar med

GLP-1 beyond the pancreas

Stora förhoppningar finns på positiva GLP1-effekter utöver insulinfrisättning så var står vi?
Först ut är Mansoor Husain från Toronto att värdera GLP1 och kardiovaskulär risk. I djurstudier har man funnit GLP1-receptorer i hjärtats kärlendotel men inte säkert i myokardium. Det kan också antas att mindre än 10% av frisatt GLP1 någonsin når hjärtat. En av dagens moderatorer, Dan Drucker, har föreslagit att GLP1 kanske bara är ett prohormon och att det är aktiva metaboliter som har effekt. OK så vad vet vi? Hos våra vänner gnagarna kan förbehandling med liraglutid (Victoza) förbättra överlevnad efter hjärtinfarkt och hos feta möss kan liraglutid också förbättra en rad parametrar med betydelse för förekomst av och överlevnad efter hjärt-kärlhändelser. So far so good, hur är det med människa? Som ni vet kan GLP1-analoger höja HDL-kol, sänka LDL-kol och sänka blodtrycket hos människa. De ger också en lätt pulsökning vilket borde verka åt negativt håll. Lönborg i Danmark har i april och juni 2012 publicerat två studier som båda visar positiva effekter på infarktstorlek efter 6 timmars infusion av exenatid hos patienter med STEMI. Mycket uppmuntrande. Det pågår nu stora randomiserade studier avseende kardiovaskulära händelser och GLP1, Novo Nordisks LEADER är en av dem. Vi kommer att få svaret men jag vet vad ni tänker: vi trodde starkt på glitazonernas kardioprotektiva effekt och vi vet alla hur det gick. Säkrast att vänta tills data är inne men då är jag sen länge pensionerad som EASD-reporter.
Darleen Sandoval från Cincinnati hade det på papperet spännande temat ”GLP1 and the central nervous system”. Man kunde lagt till ”of the rat”, inga humandata, många teorier men jag avvaktar.
Sen blev det högintressant. Philip Newsome från Birmingham talade om ”GLP1 and metabolic liver disease”. Ett par grundbegrepp först: NAFLD är Non Alcoholic Fatty Liver Disease, som sedan kan progrediera till NASH, Non Alcoholic Steato-Hepatits. NAFLD, och ofta även NASH, är symptomfritt. Förekomsten av NAFLD är hög, c:a 30% av befolkningen, högre vid diabetes typ 2 och allra högst vid BMI>35 där förekomsten är 80-90%. Så hur många får NASH? I Birmingham hade 9% av typ 2-patienter signifikant fibros i en biopsistudie. Och det är kanske inte det värsta. NAFLD är en stark prediktor för hjärt-kärl-död. Tanken går osökt till mikroalbuminuri som också är en stark CVD-prediktor, någon har säkert studerat relationen dem emellan. Tillbaka till NAFLD, kan det behandlas? Ja, glitazoner och stora doser e-vitamin har visat effekt. Det finns också GLP1-receptorer på levercellen och GLP1-behandling funkar på råtta. Novo Nordisk startar nu LEAN, Liraglutide Efficacy and Action in NASH. Problemet med NAFLD är bristen på diagnostiska metoder utöver leverbiopsi men nya ultraljudsmetoder kommer, till en början kan vi följa leverenzymer hos våra patienter, något som inte vi gör rutinmässigt.
And now for something completely different.

Intervention studies in type 1 diabetes

Många har varit kallade att försöka intervenera mot betacelldestruktionen vid diabetes typ 1 men få, om ens någon, har haft någon större framgång. Monoklonala antikroppar, mycket framgångsrika vid andra autoimmuna sjukdomar, har visat nedslående resultat, senast Teplizumab i Protege-studien som lagts ner då ettårsdata inte uppnått statistisk signifikans för huvudhypotesen. Vi minns också DIAMYD-vaccinet. Hädisk tanke: det kanske inte alls är ett renodlat antikroppsangrepp utan något mer komplext men det har jag inte sagt, bara tänkt. Dock, nya försök med nya substanser pågår. DIA-AID är en studie av DiaPep277, ett immunmodulerande protein, som visade i fas III att infusion under 9 tillfällen under två år kunde ge något bättre glukagonstimulerat c-peptid efter två år, ingen skillnad i AUC efter måltidstest. Man går vidare i fas tre med 475 patienter som skall redovisas 2014. Får väl se, känns inte som de skall välta New York-börsen.
Jonny Ludwigsson visade också data från den nedlaga Protege-studien att en subgrupp yngre med bättre betacellfunktion i en post hoc-analys ojusterad för multipla jämförelser hade högre C-peptid efter två år. Tveksamt om det kan fungera som heart-starter för Teplizumab.
Alfa1-antitrypsin (AAT) känner vi bäst från AAT-brist och lungemfysem men det har visats också ha antiapoptotiska egenskaper hos råtta och det prövas nu på människa vid nydebuterad diabetes typ 1. Studien heter RETAIN och preliminära data är uppmuntrande, ska pågå i två år.
Vid LADA anses SU olämpligt så det är lite förvånande att Boeringer Ingelheim gjort en i övrigt välgjord jämförelse mellan behandling med linagliptin (DPPIV-hämmare) och glimepirid (Amaryl) hos GAD-positiva patienter. 1519 patienter under två år. C-peptid är bättre bevarat med linagliptin vilket är i linje med vad Cochrane library säger om SU och LADA. Det är bra ändå att man visar att linagliptin fungerar som behandling vid LADA, vad man siktar på är förstås bevis för att linagliptin är betacellbevarande. Fortsatta studier ska ta detta vidare.
Vi fortsätter med en

Efterlysning

HbA1c enligt IFCC-standard har endast sparsamt observerats och då enbart på mycket nordliga breddgrader sedan EASD för fyra år sedan bestämde sig för att adoptera honom. Han var vid försvinnandet i sällskap med ADAG (A1c-Derived Average Glucose). Upplysningar kan lämnas till närmaste diabetesmyndighet.

The importance of glycaemic control: results from large scale studies
Vem kan motstå en sådan titel och, ännu bättre, man blir inte besviken. Nichols har från sin Kaiser Permanente databas i Wilmington USA räknat fram associationen mellan HbA1c och kardiovaskulär händelse samt totalmortalitet och finner i båda fallen en klart u-formad kurva med högst risk vid lägst och högst värde, korrigerat för ett antal kofaktorer. Lägst mortalitet vid HbA1c mellan 7-8% NGSP vilket ger c:a 53-63 mmol/mol IFCC.
Katarina Eeg-Olofsson har från NDR analyserat hur det gått för en grupp patienter med utgångsvärdet HbA1c 7.0-8.9% (NGSP) och sedan antingen leat still/stigit i Hba1c (n=9112) eller sjunkit (n=8923). Både CVD-händelse och mortalitet var reducerade med 37 resp 44% i gruppen som sjönk. Det kan man fundera mycket på, vidare undersökningar kan visa om den gruppen som steg kanske fick lika intensiv behandling men inte svarade på den. Minns att överdödlighete i ACCORD låg hos dem i intensivgruppen med högst HbA1c, inte lägst.
Sen kom nästa tungviktare, ADDITION-studien. I den skapades ett screeningprogram för att hitta typ 2-diabetes och behandla tidigt. I en delstudie från England jämfördes dessa sedan med ett område där screening inte utfördes. Nu gavs svaret på om att bli inbjuden till ett screeningprogram påverkat mortaliteten efter 10 års uppföljning. Svaret är nej. Om man däremot räknar enbart de som accepterat att deltaga får man en klar skillnad i mortalitet. Då kan vi i alla fall säga att tidig upptäckt och behandling ger lägre mortalitet. Lysande om du frågar mig, nu behöver vi bara förbättra acceptansen för screening.
Så kom en studie som berör ett område som var glödhett får 11 år sedan då Greet v d Berghe från Belgien gjorde overnight sensation med att visa att dödligheten vid intensivvård kunde dramatiskt reduceras om blodglukos hölls mycket lågt, diabetes eller inte diabetes. Hon talade på alla stora kongresser men efterhand uppstod tvivel, hennes resultat kunde inte reproduceras och till sist kunde den stora NICE-SUGAR-studien mer eller mindre avfärda hypotesen. I Amsterdam har man nu analyserat 10328 IVA-patienter varav 1638 med diabetes avseende mortalitet och blodglukosnivå. Hos icke-diabetiker var alla grader av hypoglykemi och hyperglykemi > 9 mmol/L associerat med högre mortalitet medan enbart allvarlig hypoglykemi var associerat med ökad dödlighet vid diabetes. Man drar slutsatsen att moderata behandlingsmål verkar säkrast. Lagom är bäst.

Management of type 2 diabetes: the ADA/EASD position statement

En lämplig avslutning på dagen. Både David Matthews från EASD och Silvio Inzucchi från ADA fanns på plats. Ni har säkert redan läst dokumentet som publicerades i april och egentligen går det att sammanfatta ganska enkelt: Vid diagnos ge information om livsstilsförändringar och sätt in metformin, när det inte räcker kan ni lägga till någon annan medicin inklusive insulin. Ni kan förresten ge insulin redan från början. Vad man försöker förmedla är individualisering och patientcentrering vilket givetvis är helt avgörande vid ett tillstånd som omfattar alla tänkbara kombinationer av riskfaktorer, betacellsfunktion, socioekonomiska faktorer och mycket till. Största behållningen var Amanda Adler som inbjudits från NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) som oberoende kommentator. Hon uppskattade ansträngningen men gav bitvis svidande kritik. Några exempel: Om nu guidelines är patientcentrerade varför finns de inte representerade i gruppen eller ens blivit tillfrågade som konsulter? Varför har inte dokumentet även skrivits i en version för lekmän, dvs alla patienter och anhöriga? Hon efterlyser också en beskrivning av hur processen gått till när man kommenterat olika behandlingar. Mer transparens alltså. Och till sist, varför fanns inen diabetessköterska med i processen? Jag antar att det är därför det inte sägs ett ord i dokumentet om praktisk behandling, injektionssätt, egenmätning etc.
Det här var en av de informationstätaste dagarna jag haft nånsin men det är väl därför man är här antar jag. Såg att kvarterskrogen idag har ”schnitzeltag” så jag skall gå och ge levern ett fettbad.
Återkommer i morgon med en kort rapport!

Anders Frid
doctor.frid@gmail.com