Åter på plats i Fira Barcelona efter en resa med metro och lokaltåg från la Rambla där jag bor. Hotellet är valt för att det ligger 75 meter från Barcelonas bästa glassbutik, Amorino (kolla gärna Tripadvisor). Jag har övergivit min tidigare HCHF-kost och följer nu 5:2 vilket innebär att jag inte äter glass (och/eller bakelser, kakor dock tillåtna) 2 dagar i veckan. Undantag får göras i extremsituationer och detta är ett sådant, glass varje dag alltså innan jag skriver färdigt dagens rapport.
Jag skriver mycket om inkretinbaserad behandling men det är nu engång temat för årets EASD så här kommer
DPP4-INHIBITORS AND CARDIOVASCULAR DISEASE
Resultat från två stora CVD-studier presenteras, EXAMINE och SAVOR men först går vi tillbakaka lite i tiden. För något år sedan presenterades metaanalyser av studier av tillgängliga DPP4-hämmare avseende kardiovaskulär risk. Man fick en klart signifikant riskreduktion hos behandlade patienter jämfört placebo. Jag var på ett möte i våras där man spekulerade om att kartan för inkretinbaserad behandling skulle komma att ritas om helt när EXAMINE och SAVOR presenterades. Så blev det nu inte, lärdom: var skeptiska till metaanalyser! Båda studierna är presenterade 2 september och finns online hos New England J of Med, i pappersform nästa vecka.
Alla nya diabetesmediciner måste sedan 2008 enligt FDA genomgå kardiovaskulära outcomestudier och visa non-inferiority med övre gräns på konfidensintervallet 1.3. Mumbo-jumbo och bara en siffra för oss, miljoners miljoner dollar för läkemedelsföretagen. Alla försöker också finna en strategi för att göra detta så kostnadseffektivt som möjligt vilket kan påverka designen av studierna.
Ultrakort sammanfattning av EXAMINE och SAVOR; Tillägg av DPP4-hämmare eller placebo till existerande behandling hos DM2-patienter. Exakt samma kardiovaskulära utfall i båda grupperna. Non-inferiority, inte superiority som metaanalyserna visat.
Lite mer detaljer:
EXAMINE studerar alogliptin (kolla gårdagens lathund!). 5380 patienter med DM2 och nyligen genomgången hjärtinfarkt eller instabil angina randomiserades. Studien avbröts när konfidensintervallet nått övre gränsen 1.3 vilket gav medeluppföljningstid 16 månader. Verkar alltså vara ett recept för att göra dessa studier snabbt och med relativt få patienter. Frekvens kardiovaskulära händelser 11%, hög siffra. Några andra intressanta siffror; 50 % av patienterna stod på SU, det var ingen som helst skillnad i utfall med eller utan SU. Frekvens pankreatit 0.4% alo, 0.3% placebo, malignitet också lika, 2%, men alldeles för kort studie för att värdera detta.
I SAVOR prövas saxagliptin. 16492 patienter med DM2 och etablerad kardiovaskulär sjukdom eller multipla kardiovaskulära riskfaktorer randomiserades. Lite friskare population än EXAMINE alltså. När 1040 händelser uppnåtts avbröts studien, uppföljning medel 25 månader. Antal händelser 7.2% placebo, 7.3% saxa. Viktigaste övriga fynd: En statistiskt signifikant skillnad i sjukhusvård för hjärtsvikt till saxagliptins nackdel, 3.5% mot 2.8% för placebo. Apropå SU: Hypoglykemier sågs nästan enbart i kombination med SU och svåra sådana hos SU-patienter med lågt HbA1c.
En viktig anledning att gå på dessa sessioner är att EASD numera har en oberoende kommentator, denna gång professor Sattar, kardiolog från Glasgow. Hans viktigaste uppmaning blev: ta signalen om hjärtsvikt på allvar, avstå från behandling med DPP4-hämmare vid känd hjärtsvikt. Var också försiktig med kombinationen SU och DPP4-hämmare. Sen kunde han kosta på sig att säga att han förstås aldrig trott på att DPP4-hämmare skulle skydda mot hjärtkärlsjukdom eftersom de inte har någon effekt på blodtryck eller lipider och ingen eller liten påverkan på kroppsvikten.
Ytterligare information kommer vi att få 2014 när TECOS-studien är klar, stor och lång studie med sitagliptin, bör kunna kasta ljus över hjärtsviktfrågan. Sen kommer CAROLINA med linagliptin 2018.
Lika bra att ta frågan om inkretinbaserad behandling och pankreascancer på en gång. Butler et al publicerade under våren 2013 resultat från ett obduktionsmaterial där han såg ett samband mellan pankreascancer och inkretinbaserad behandling. Detta gav stora rubriker och ADA, EASD och EMA gjorde omedelbart en analys, både av artikelns material och tillgängliga övriga data. Detta ledde till offentliga uttalande, först från ADA/EASD i juni och 26 juli från EMA. Ingen finner anledning att ändra nuvarande behandling, båda finner stora svagheter i de studier som hävdar samband mellan cancer och inkretinbaserad behandling. So far so good, 2014 kommer en EU-studie som förhoppningsvis ger oss ett definitivt svar.
NOVEL THERAPEUTIC AGENTS AND INSIGHTS
Under denna rubrik dolde sig dagens pärla. Jim Buse (tillsammans med Ralph de Fronzo, bara det gör att man tittar lite extra) presenterade en ny beredning av metformin, metformin DR = metformin Delayed Release. Det är sedan länge känt att metformin ökar GLP1 i blod, faktiskt lika mycket som sitagliptin. PYY, en annan peptid med effekt på blodglukos ökar också. Båda kommer från celler distalt i GI-kanalen. Absorptionen av metformin sker däremot proximalt, i duodenum och proximala jejunum. Absorptionen är bara 50%-ig och hypotesen är att största delen av metformins glukossänkande effekt kommer från den del som inte absorberas utan når distala GI. Metformin DR är en beredning där största delen når långt ner i GI-kanalen så hur fungerar den i praktiken?. Enligt Buse uppnås samma effekt på faste- och postprandiellt glukos med 500 mg metformin DR x 2 som med vanligt metformin 1000 mg x 2, och ger också samma stegring av GLP1 efter måltid. Detta samtidigt som exponeringen för plasma-metformin är minskad med 70%, med åtföljande minskad risk för laktatacidos vid nedsatt njurfunktion. Enda frågetecknet för mig är att metformin verkar vara förenat med bättre överlevnad på ett sätt som vi inte riktigt kan förklara och den eventuella effekten vet vi inte vad som händer med om vi minskar metformin i plasma.
GLUCOSE DOWN THE DRAIN
Av rubriken förstår ni att det nu handlar om glukosuri-medel, SGLT2-blockare. Ännu ett hett område vilket man förstår när man ser listan på kommande läkemedel. På marknaden har vi i dag dapagliflozin (Forxiga), snart kommer canagliflozin (Janssen), empagliflozin (Boehringer Ingelheim), luseogliflozin (Taisho) och tofogliflozin (Chugai).
Nu måste jag stanna upp ett tag. Hur många medel att behandla diabetes typ 2 förutom insulin fanns när jag började på diabetesområdet 1981? Fyra, från 2 produktgrupper, biguanider och sulfonylurea: glibenklamid, tolbutamid, glipizide och metformin. Hur många finns idag? låt oss räkna; metformin, SU x 3, glinider x 1, DPP4-hämmare x 4, GLP1-analoger x 3, SGLT2-blockare x 1, glitazoner x 1 och, för vindkraftsanhängarna, acarbose. Tillsammans 15 väldokumenterade medel med 8 olika verkningsmekanismer. Lägg till alla som står på tröskeln. Lägg sen till moderna insulinanaloger. Inte undra på att högt blodglukos vid diabetes typ 2 är ett minne blott. Eller?
Åter till SGLT2-blockarna. Effekten torde inte variera väldigt mycket mellan preparaten. Man kan räkna med en genomsnittlig HbA1c-sänkning med c:a 10 mmol/mol oavsett vilken behandling man lägger SGLT2-blockare till. Typisk energiförlust 240 kcal/dygn, alltså c:a 10% av dagligt intag. Viktminskning 2-4 kg. Sjöström från AstraZeneca visade för dapa att förbättringen av HbA1c och även sänkt blodtryck är relaterat till viktminskningen. För cana rapporterade Langslet från Norge 2-årsdata, långt i dessa sammanhang. Den förväntade effekten på vikt och HbA1c, stegrat både HDL- och LDL-kolesterol och förekomst av UVI c:a 10%, balanit 9%, vaginit 15%. Det sistnämnda är förstås baksidan av behandlingen. Frekvensen ändå inte så hög som jag tidigare befarat. Perkins från Toronto visade data från behandling med empa vid diabetes typ 1, placebokontrollerat, och visade minskat behov av basinsulin trots en förbättring av HbA1c och också en minskning av antalet hypoglykemier. Intressant nog ökade kolhydratintaget rejält medan måltidsdoserna var oförändrade. Nu-kissar-jag-ut-en-potatis-så -då-tar-jag-en-extra-effekt?
Långtidsstudier av kardiovaskulär effekt kommer förstås, stegringen av både LDL- och HDL-kolesterol i gliflozinstudierna gör det extra intressant.
BARIATRIC SUEGERY IN TYPE 2 DIABETES: AN UPDATE
Alla föreläsare ska numera redovisa ”conflict of interest”, företagsanknytning etc (har inom parentes sagt blivit ett skrytområde ”jag har föreläst för 25 olika företag!”)Dimitri Pournaras från Storbritannien inledde med sitt conflict of interest ”I am a surgeon which probably affects my views”. Han påminde oss sedan om hur det var för 5-6 år sedan när alla bariatrikirurger sa ”vi kan bota diabetes”. Han avrådde starkt från att tro på det, i stället fokusera på metabol kontroll. Visst förekommer remission men inte så ofta som vi vill tro, mer om det nedan. Genomgång sedan av befintliga metoder, som ni vet är gastric by-pass idag dominerande, gastric banding förekommer fortfarande, sleeve gastrectomy där man helt enkelt karvar bort en bit av magsäcken har kommit starkt. Endobarrier är en intressant nykomling, godkänd i 12 europeiska länder. Helt enkelt ett 60 cm långt tunt plaströr som förankras i nedre magmunnen och hejdar absorption. Hyfsad viktminskning och effekt på blodglukos.
Efter det var det dags för the grand old man på detta område, professor Lars Sjöström från Göteborg, att inta podiet och redovisa 20-årsresultat från den svenska SOS-studien. Det mesta är känt och publicerat men det är nåt visst med att höra det från källan. Jag har aldrig hört Lars Sjöström föreläsa utan att han visat en liten besvikelse över att studien inte fick bli randomiserad av etiska skäl. Dock inte så svårt att förstå då operationsmortaliteten för 25 år sedan kunde vara 5%. Nu finns i stället matchade kontroller vilket är nästan, men bara nästan, lika bra. SOS startade 1987, rekryterades 1987-1991 och innehåller nu 2010 opererade och 2037 kontroller. Operationsmetoderna är 68% vertikal banding+gastroplasti, 19% gastric banding, 13% gastric by-pass. Viktminskning efter max 20 års uppföljning ganska precis 20 kg.
Vad gäller effekter på glukosmetabolismen sågs allra största effekten på prevention. Opererade hade 78% lägre risk att utveckla diabetes än kontroller, för personer med förhöjt fasteglukos var den siffran 87%!
Remission (normalt fP-glukos och ingen medicinering) av diabetes sågs i 72% av fallen efter två år vilket förstås är lysande MEN efter 10 år är siffran 38%, efter 15 år 30% och efter 20 år 18%. Återigen; diabetes typ 2 är en gradvis förlust av maximal insulinfrisättning. Mycket intressant är att reduktionen av diabetesrelaterade komplikationer verkar vara större än remissionsfrekvensen. ”Metabolt minne” av att ha varit i remission? Lars Sjöström avslutar med att deklarera sin välkända motvilja mot BMI som urvalsinstrument för operation. Han kan visa att det är ingen som helst skillnad i positiva metabola effekter i gruppen BMI i det lägre intervallet jämfört med det högre. I SOS finns också 200 personer med BMI under 35 och de har precis lika stor nytta av operation.
Som vanligt finns mycket mer att säga, till exempel har jag missat en session om DCCT/EDIC, alltså uppföljningen efter DCCT som, till skillnad från UKPDS, fortsätter 30 år efter studiestart och 20 år efter publicering. När jag tänker på det, är det inte lite fattigt att UKPDS bara orkade 5 års efteruppföljning på klinik, sedan 5 års enkätuppföljning och sedan ingenting?
Jag har skjutit upp min kvällsnjutning på glasstemplet Amorino tills nu men nu är det dags. Kvällens smaker ska bli pistacchio, chocolate (ecuador), café och mango.
Från Barcelona, Diabetolognytts reporter
Anders Frid
doctor.frid@gmail.com
