Här kommer allra sista delen av rapporten från Diabetesforum. Av misstag försvann delen som handlar om nya läkemedel. Sorry
Inkretiner (GLP-1 analoger och DPPIV-hämmare)
Berne övergick sedan till att ge en överblick över de behandlingsalternativ som är aktuella inom incretinområdet, en terapiform som blivit tillgänglig det senaste decenniet, och som kommit att användas allt mer (Drucker, Lancet 2006; 368:1696-1705). Det finns ju nu ett antal olika alternativ på marknaden både vad det gäller GLP-1 analoger och DPPIV-hämmare. Hur ska man ställa sig i valet mellan dessa?
GLP-1 analoger sänker HbA1c något effektivare än vad DPPIV-hämmarna gör. Man ser också viss viktnedgång hos patienter som behandlas med GLP-1 analoger, vilket man inte ser vid behandling med DPPIV-hämmare. DPPIV-hämmare sänker också HbA1c något mindre än vad metforminbehandling gör.
Exentatide (Bydureon) ges som en injektion en gång per vecka. Liraglutide (Victoza) injiceras en gång per dag. En jämförelse av effekten och säkerheten för dessa två preparat presenterades nyligen i Lancet (Buse, Lancet 2013; 381(9861):117-124).
I en artikel ”in press” vid föreläsningens tidpunkt jämförs lixisenatide (Lyxumia) med liraglutide (Victoza) (Kapitza, Diab Obes Metab 2013, in press). Man beskriver att den postprandiella glukoskontrollen (blodsockerkontrollen efter en måltid) blir bättre med lixisenatide. Möjligen beror detta på att magsäckstömningen bli mer fördröjd med lixisenatide.
Hur ser det då ut med säkerheten för dessa läkemedel? En av de mest uppmärksammade komplikationsriskerna är risken för akut pancreatit vid såväl behandling med DPPIV-hämmare, som vid behandling med GLP-1 analoger, vilket man tittat på i en sammanställning av data gällande ”advers events” i FDA´s databas (Elashoff, Gastroenterology 2011; 41:150-156). I denna artikel uttrycker man också en oro för om det föreligger en ökad risk för pancreascancer vid behandling med dessa läkemedel, även om man i artikeln tydligt påpekar risken med att dra för stora slutsatser så länge man inte har några randomiserade kontrollerade studier gällande detta. En nyligen publicerad studie talar för en fördubblad risk för akut pancreatit vid behandling med DPPIV-hämmare eller GLP-1 analoger (Singh, JAMA 2013; 173(7):534-539). Man bör således ha denna risk särskilt i åtanke om en patient med denna typ av behandling söker på grund av buksmärtor.
Om man å ena sidan upplevt viss oro för riskerna för pancreatit och pancreascancer, så har man å andra sidan också haft förhoppningar om positiva effekter vad det gäller betacellsregeneration med dessa läkemedel. Än så länge har man dock inte kunnat påvisa några tydliga effekter på human betacellsregeneration.
Vad gäller då avseende kardiovaskulär nytta och risk för dessa preparat? Det finns en del preliminära data som talar för att DPPIV-hämmare kan minska risken för cardiovasculär sjukdom. En nyligen publicerad metaanalys från 70 studier kan tala för att så är fallet (Monami, Diab Obes Metab 2013; 15(2):112-120). Än så länge är detta dock ofullständigt kartlagt.
Nyligen registrerade läkemedel
SGLT2hämmare. Redan på Claude Bernards tid försökte man hitta modeller för att sänka blodsockret genom att öka mängden glukos som försvinner från kroppen via urinen. På den tiden användes florizin för detta. Glukos föreligger i stor mängd i primärurinen, men SGLT2 (natrium-glukos cotransportör 2) drar tillbaka det, så att man inte förlorar glukos den vägen. Genom nya läkemedel (till exempel dapagliflozin (Forxiga)) satsar man nu på att åstadkomma glukosuri genom att hämma SGLT2 (Clar, BMJ Open 2012; e001007) och därmed hämma reabsorptionen. Tittar man på biverkningarna så föreligger en något ökad risk för genitala svampinfektioner hos såväl kvinnor som män, och man har även sett viss tendens till en ökad förekomst av urinvägsinfektioner. På den positiva sidan finns att man ser viss viktnedgång och att blodtrycket möjligen påverkas lite positivt. Försiktighet tillråds dock vid dehydrering, elektrolytstörningar eller hypotension. Man har ingen effekt av läkemedlet om GFR är under 60.
Insulin degludec. På insulinfronten är det som kommer närmast insulin degludec (Tresiba), som bildar multihexamerer när det ges subcutant. Detta gör att man får en längre effektduration (Heise, Diabetes Obes Metab 2012, 14(10):944-950). Man har med detta kunnat visa en minskad hypoglykemirisk, men däremot inte förbättrat HbA1c.
Finns det några läkemedel på väg ut eller på längre horisont?
Forskning pågår kring ett antal principiellt olika substanser. Här följer en kortfattad sammanfattning av dessa.
Bromokriptin är en dopaminerg agonist som hämmar centralt sympatikusflöde. I en studie av DeFronzo har man visat på ett lägre HbA1c med denna modell (De Fronzo, Diab Care 2011; 34:789-794) och läkemedlet är godkänt i USA. Enligt Berne är det dock tveksamt om detta preparat någonsin kommer att nå Europa.
11betaHSD 1-inhibitorer (11-beta-hydroxisteroiddehydrogenas 1).11betaHSD 1 är med i den perifera omvandlingen från inaktivt cortison till aktivt cortisol, och tanken med ett läkemedel som hämmar detta enzym är således att minska den perifera omvandlingen från cortison till cortisol. Flera läkemedelsföretag har varit inne på denna linje, men tyvärr med skiftande framgångar, och det är oklart om detta verkligen kommer att bli ett framtida alternativ för läkemedelsbehandling av typ 2 diabetes.
Glukokinasaktivator. Glukokinas är ett enzym som fosforylerar glukos till glukos-6-fosfat, vilket är det första steget efter transport av glukos in i cellerna. Det finns i både betaceller och hepatocyter. I betacellerna fungerar det bland annat som en sensor för glukos, så att glukokinas indirekt är med och styr insulinproduktionen. I en studie av Bonadonna och medarbetare studerade man för första gången mekanismerna bakom effekten på glukosnivåerna i studier på patienter (Bonadonna, JCEM 2010; 95:5028-5036). Man såg i denna studie att en glukokinasaktivator sänkte blodsockret och att den bland annat gjorde det genom att påverka betacellsfunktionen.
IL-1 receptorantagonister. Interleukin 1 (IL-1) är ett proinflammatoriskt cytokin som kan spela en roll i betacellsdestruktionen i såväl typ 1 som typ 2 diabetes. Vid typ 2 diabetes är uttrycket av IL-1-receptor antagonister i betacellerna minskat och höga blodsockernivåer tycks leda till produktion av IL-1beta i humana pancreatiska betaceller, vilket i sin tur verkar leda till försämrad insulinsekretion, cell proliferation och apoptos. I en studie av Larsen och medarbetare (Larsen, NEJM 2007; 356(15):1517-1526) studerade man effekterna av en IL-1 receptorantagonist, och påvisade en förbättrad glukoskontroll och ökad betacellsfunktion. Vidare studier kring denna mekanism pågår.
Kombinerade PPAR- alfa och PPAR-gamma agonister. PPAR-alfa/gamma agonisterna muraglitazar och tesaglitazar drog stillbaka redan 2006. Muraglitazar drogs tillbaka på grund av en ökad cardiovasculär risk, tesaglitazar på grund av negativ påverkan på njurfunktionen. Aleglitazar har dock visat sig ha en positiv effekt på HbA1c och lipider (Henry, Lancet 2009; 374(9684):126-135). Med tanke på att likartade preparat fått dras tillbaka på grund av säkerhetsrisker, och med tanke på den nivå (transkriptionsfaktoragonister) denna typ av läkemedel utövar sina effekter på torde detta dock vara riskprojekt för läkemedelsföretagen enligt Berne.
Imeglimin. Imeglimin är substans som i en råttstudie visat sig minska leverns glukosproduktion, öka upptaget av glukos i muskulaturen och förbättra pancreas glukos-beroende insulinsekretion (Fouqueray, J Diab Metab 2011; 2:126). I en nyligen publicerad artikel av Fouqueray och medarbetare såg man en förbättrad glykemisk kontroll när detta användes som tillägg till metformin (Fouqueray, Diabetes Care 2013; 36(3):565-568). Detta läkemedel är dock i en mycket tidig del av utvecklingsfasen.
Ultrasnabba insuliner. Ännu mer snabbverkande insulinsorter har lyfts som en möjlig förbättringspotential i behandlingen. I en artikel av Steiner 2008 (Steiner, Diabetologia 2008; 51(9):1602-1606) presenteras ett ultrasnabbt insulin, VIAject. I denna studie jämfördes effekten av humaninsulin, insulin lispro och VIAject på friska försökspersoner, och VIAject visade sig ha ett snabbare tillslag. Berne påpekade dock att ändringen i insulinets effektprofil har åstadkommits genom att insulinet utsatts för bland annat EDTA, vilket Berne uttryckte vissa funderingar kring. Frågan är också hur mycket mer en mer snabbverkande insulinsort tillför i behandlingen av våra patienter?
Där avslutade Berne sin exposé över vad som finns på gång inom den farmakologiska terapin av diabetes. Nya läkemedel behövs och utvecklingen tar tyvärr tid
Diabetes och cancer
Edvin Gale, professor på University of Bristol, Storbritannien, tog över stafettpinnen för att tala om det angelägna, och på senare år allt mer uppmärksammade ämnet, diabetes och cancer.
Gale inledde med att citera Rumsfeld och prata om ”known unknowns” och ”unknown unknowns”. De saker vi inte vet att vi inte vet är ännu farligare än de saker vi vet att vi inte vet och detta gäller i högsta grad farmakologiska substanser. Gale fortsatte sedan med att referera till en artikel av Ioannidis om varför de flesta publicerade forskningsfynd är falska (Ioannidis, PLoSMed 2005; 2(8):e124).
Kopplingen mellan diabetes och cancer har varit känd länge. Mekanismerna bakom är dock mer oklara och mer omdiskuterade. Är cancer en komplikation av diabetes i sig på grund av till exempel förhöjda blodglukosnivåer, eller har det inte med glukosnivåerna att göra alls? En intressant aspekt i detta är att de cancerformer som är överrepresenterade hos patienter med diabetes också är överrepresenterade hos personer med fetma. Kanske är det så att fetman står för en inte obetydlig andel av förklaringen? I så fall skulle det ju vara en faktor man kan påverka.
Cancerceller är glukosberoende. Cancercellerna får dock tillräckligt med energi redan vid normoglykemi, så högre glukosnivåer borde inte spela någon självklar roll enligt Gale.
Nästa koppling att ha i åtanke är de eventuella kopplingarna mellan olika diabetesläkemedel och cancer.
En debatt som länge pågått rör eventuella kopplingar mellan insulin glargine (Lantus) och cancer. Inte långt efter att insulin glargine introducerats på marknaden 2000 väcktes misstankarna om en eventuell koppling till cancer. Först 2012 kunde man i en editorial i Diabetes Care (Owens, Diabetes Care 2012; 35:2426-2427), tack vare bland annat publikationer i samma tidskrift om farmakokinetiken för insulin glargine (Bolli Diabetes Care, 2012; 35(12):2626-2630), som i sin tur stödde kliniska data från ORIGIN studien samma år, föreslå att man nu kan stänga dörren till denna fundering och säga att risken de facto inte är ökad. (Även om Gale påpekade att det visserligen var dags att stänga dörren, men att man aldrig ska låsa en dörr gällande denna typ av kopplingar).
Varför tar det då sådan tid innan man kan hitta ett samband eller utesluta ett samband mellan diabetesläkemedel och cancer? En faktor i detta sammanhang är ju att diabetes ofta förelegat länge innan det upptäcks och att man således är utsatt för en påverkan på kroppen lång tid innan behandlingen sätts in. Gällande cancer tar det ju därtill ofta lång tid att utveckla, och man behöver således följa patienter länge innan man kan se om samband föreligger eller ej.
Andra faktorer som försvårar kartläggningen av denna typ av samband är ju att slutsatser gällande detta sällan baserar sig på randomiserade kontrollerade studier. Det finns också ett ”allocation bias”; huruvida en patient får metformin enbart eller får insulin enbart beror ju på bland annat hur sjuk patienten är av sin diabetes, eller beror på andra sjukdomar parallellt. Det är då svårt att jämföra dessa två grupper rakt av och hoppas på att se effekterna av läkemedlen i sig. Andra faktorer är ”immortal time bias”.
Gale nämnde också Kochs postulat, som ju i grunden rör fyra faktorer för att kartlägga om en mikrob orsakar en infektion; det vill säga om det finns ett kausalt samband, men som man bör ha i åtanke även i detta sammanhang.
Apropå kausalt samband nämnde Gale de diskussioner som rört metformin och skydd mot cancersjukdom, där man sett minskad förekomst av cancer i patientgrupper med metforminbehandling (Libby, Diabetes Care 2009; 32(9):1620-1625), men där orsakssambandet varit högst omdiskuterat (Suissa, Diabetes Care 2012; 35(12): 2665-2673), om än inte på något sätt uteslutet. Gale påpekade vikten av att man i detta sammanhang också får stöd från randomiserade kontrollerade studier. Den sammanfattning av sådana studier som föreligger så här långt har inte kunnat stödja att metformin har en så positiv effekt gällande skydd mot cancer som man tidigare misstänkt.
Nästa del i Gales föredrag gällde GLP-1 analoger och cancer. Gale påpekade att GLP-1 är en pleiotrop drog som har potential att påverka många organ utöver de där vi har den önskade effekten för att motverka diabetes. Man ska därtill vara medveten om att vi med vår farmakologiska behandling erhåller betydligt högre koncentrationer i cirkulationen än de fysiologiska koncentrationerna, samt att GLP-1 normalt frisätts stötvis efter måltider, istället för att ständigt ligga på den höga nivå som vi åstadkommer med behandling med GLP-1 analoger.
Gale nämnde den ökade risken för pancreatit och varningsflaggan gällande eventuell association till pancreascancer som Elashoff och medarbetare (Elashoff, Gastroenterology 2011; 41:150-156) beskrivit (som Berne också refererade till). Parallellt påpekade dock Gale risken för ”reporting bias”.
I februari i år publicerades en artikel om sambandet mellan akut pancreatit och behandling med GLP-1 eller DPPIV-hämmare, och man ser där en tydlig association (Singh, JAMA Intern Med 2013; 173(7):534-539). Det är sedan tidigare känt att pancreatit är associerat med ökad risk för pancreascancer på sikt, och man har även diskuterat kring risken för att en del patienter med denna typ av behandling kan ha en låggradig inflammation (subklinisk) som bidrar till detta på sikt. Förstadier till pancreascancer (PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasias), som är kända för att kunna utvecklas till pancreascancer hos en del individer (Vincent, Lancet 2011; 378(9791):607-620. Hruban, Int J Clin Exp Pathol 2008; 1(4):306-316), har GLP-1 receptorer och man kan fundera på vad detta innebär om man parallellt utsätts för farmakologiska nivåer av GLP-1.
Politikerdebatt och avslutning
Eftermiddagen ägnades åt en politikerdebatt, där fyra politiker fick svara på frågor om deras synpunkter på diabetesvården, diabetesprevention, diabetes i skolan och äldrevården, diabetesscreening, subvention av insulinpumpar, med mera.
Grundtanken med denna debatt är säkerligen bra. För att politikerna ska kunna arbeta med befolkningens bästa för ögonen är det förstås angeläget att vi som arbetar med patienter med diabetes delar med oss till våra politiker av vår kunskap om diabetes, diabetesprevention, om de problem patienter med diabetes stöter på.
Samtidigt är det också naturligtvis angeläget att vi får höra politikernas perspektiv utifrån den helhetssyn på samhällsekonomi, prioriteringar etc de i sin tur måste ha, för att öka vår insikt i prioriteringar och underlätta en dialog. Men, visst hade det varit roligt att höra lite fler tuffa frågor från auditoriet, inte minst för att uppmärksamma de problem vi dagligen upplever inom sjukvården till följd av ekonomiska åtstramningar, inte minst i form av personalneddragningar som minskar möjligheterna att arbeta med ett långsiktigt tänkande, och istället riskerar att få handla om enbart att ta hand om problem som redan uppstått.
Inom diabetessjukvården har vi ju en stor del av vårt fokus på att undvika komplikationer på sikt, och risken är att denna typ av vård glöms bort i politiska prioriteringar, där det tenderar att handla om saker där resultaten ska vara synliga och mätbara inom den aktuella valperioden…
Avslutning
Diabetesforum avslutades av Nationella Diabetes Teamet. På några få minuter fick vi en lysande sammanfattning om vad som sagts de två senaste dagarna via SFD´s ordförande Mona Landin-Olssons summering i versformat, en fantastisk repetition av det som sagts och som renderade många igenkännande leenden i publiken.
Teamet avslutade också med att påpeka hur många arbetstimmar som totalt lagts på denna kongress, i form av alla deltagares närvaro vid dessa två dagar (över 1000 personer som varit borta från sina ordinarie arbetsuppgifter i två dagar), och vikten av att förvalta denna tidsinvestering väl!
Jag är övertygad om att det var många som lämnade konferensen med nya kunskaper, uppfräschade gamla kunskaper och sist, men definitivt inte minst, fyllda med inspiration att återkomma till vardagen och arbeta vidare för att ge bästa möjliga vård till våra patienter med diabetes.
Rapportör för DiabetologNytt
Madeléne Sandqvist, specialistläkare, med dr, Diabetescentrum Sahlgrenska
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
