Höjdpunkter från ADA 2022, New Orleans, diabeteskonferens av hybridmodell inkluderade många intresseväckande nyheter, bland annat stora framsteg inom medicinsk behandling av fetma, livsstilsråd via artificiell intelligens som kan reversera typ 2 diabetes, en banbrytande studie med helautomatisk insulinpump, och Bantingmedaljen till Dame Frances Ashcroft! 

 

Introduktion

ADA är den stora årliga amerikanska världskongressen inom diabetes som gick av stapeln nu i juni månad på sydliga breddgrader i det härliga ”musikaliska deltat” New Orleans, USA.

Trots att det nu var möjligt med ett fysiskt möte valde många att deltaga på distans och ”munskyddens epok” är verkligen inte förbi om man ser till denna kongress. Således klart färre fysiska deltagare från såväl Nordamerika så som Europa inklusive Sverige kontra tidigare konferenser. Andelen föreläsare och moderatorer utanför Nordamerika var dessutom rekordlågt. 

Den virtuella plattformen fungerade i sin tur utmärkt och hydridmöten vid stora vetenskapliga konferenser är förstås ”här för att stanna” oavsett Covid-19 eller ej, en fantastisk lösning ur många perspektiv och positivt inte minst för miljön och att man så generöst kan ta del av hela programmet även i efterhand. 

   Julio Rosenstock från Dallas i Texas hade denna gång en klart mindre framträdande roll kontra förra årets konferens och det är positivt att det hela tiden dyker upp nya stjärnskott inom gebitet diabetes, trenden med lite fler kvinnor som föreläsare och som moderatorer fortsätter även om det fortsatt är en ganska klar manlig dominans där.

Detta ADA-möte innehöll i analogi med tidigare ett ”generöst myller” av högintressanta studier och mer sammanfattande välregisserade sessioner. I denna genomgång som inte syftar till att vara heltäckande fokuseras särskilt på några särskilt utvalda kliniska studier, men det fanns dessutom en hel del fina nya data inom den mer prekliniska sfären samt allt mer omfattande stamcellsforskning. Precis som vid de senaste stora diabeteskongresserna fanns det talrika sessioner som berörde olika aspekter på mer up-to-date behandling vid typ 2 diabetes med framför allt SGLT-2 hämmare, inkretiner samt nya insuliner. 

Potenta inkretinläkemedel som tillägg i behandlingsarsenalen vid fetma? Bakgrund, högdos GLP-1 vid övervikt

En av de absoluta höjdpunkterna i samband med ADA 2021 var högdosbehandling med GLP-1 analog mot övervikt. STEP-trial programmet utvärderar värdet av GLP-1 analogen semaglutide i en högre dos 2,4mg en gång per vecka som subkutan injektion mot övervikt. Varje enskild studie inom detta omfattande studieprogram pågick under totalt 68 veckor och här en kort resumé kring de viktigaste resultaten (1-5).

• STEP 1 jämförde semaglutide 2,4 mg jämfört med placebo vid övervikt vilket gav en viktreduktion på 14,9% kontra 2,4% (placebo).

• STEP 2 jämförde semaglutide vid övervikt och typ 2 diabetes i dosen 2,4 mg kontra både den lägre dosen 1,0 mg och placebo. Resultatet blev en viktnedgång med 9,64% med semaglutide 2,4 mg och 6,99% med 1,0 mg jämfört med 3,4% med placebo.

• STEP 3 jämförde semaglutide 2,4 mg i kombination med intensiv beteendeterapi vid övervikt kontra enbart beteendeterapi med placebo. Semaglutide gav en viktreduktion på 16% kontra 5,7% i placeboarmen.  

• STEP 4 studerade överviktiga och här erhöll primärt samtliga deltagare semaglutide i dosen 2,4 mg under 20 veckor och sedan utvärderades effekten under ytterligare 48 veckor med antingen en fortsatt oförändrad dos semaglutide eller placebo. De som fortsatte med semaglutide gick ner ytterligare 7,9% vilket gav en totalt viktreduktion på hela 17,4%. Deltagare som bytte till placebo gick däremot upp 6,9% vilket sammantaget gav en total viktförlust på 5%.

• STEP 8 undersökte slutligen semaglutide 2,4 mg mot högdos liraglutide 3,0 mg vid övervikt och diabetes.  Semaglutide gav en viktminskning på 15,8% versus 6,4% med liraglutide, en tydlig fördel kontra liraglutide 3,0 mg med andra ord som idag har indikationen övervikt i FASS. Samtliga parametrar ovan i högsta grad signifikanta och semaglutide i dosen 2,4mg har idag ett godkännande inom EU(EMA). 

Tirzepatide, en ny ”twinkretin”

Tirzepatide är ett inkretinpreparat, där molekylen samtidigt fungerar både som agonist för GLP-1 och GIP, således en ”dual agonist” eller en ”twinkretin”. Preparatet innehåller totalt 39 aminosyror och inkluderar dessutom en C20 fettdiacid-grupp. Halveringstiden är 5 dygn vilket skapar förutsättningar för en subkutan veckoberedning.

Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) är ett inkretinhormon precis som GLP-1 och hormonet produceras i tarmens k-celler.  

GIP stimulerar i analogi med GLP-1 insulinfrisättningen när glukos är högt men har dessutom en lite annorlunda effekt på glukagon. GIP hämmar likt GLP-1 glukagon vid hyperglykemi men ökar samtidigt glukagonfrisättningen när glukos är lågt.

Denna dubbla funktion kan potentiellt ge större effekter på både HbA1c och vikt kontra enbart GLP-1 agonister och i alla fall i teorin ett bättre skydd mot hypoglykemi. Tirzepatide var redan i fokus under ADA 2021 men då framför allt som diabetesläkemedel med SURPASS-programmet. 

SURPASS – tirzepatide mot typ 2 diabetes

SURPASS 1-5 har tidigare visat fina effekter på både HbA1c och vikt vid typ 2 diabetes (6-10).

• SURPASS 1 undersökte tirzepatide i monoterapi vid typ 2 diabetes (n=478) med HbA1c 7,9% med dosen 5-15mg kontra placebo. HbA1c reducerades med 1,7-1,8% versus 0,1% med placebo, vikten minskade med 7,9-11,0% (placebo 0,9%).

• SURPASS 2 undersökte totalt 1878 patienter med typ 2 diabetes och metformin (HbA1c 8,3%) som erhöll tirzepatide 5-15 mg kontra semaglutide 1,0 mg. HbA1c sjönk 2,0-2,2% med tirzepatide jämfört med 1,9% med semaglutide. Vikten reducerades med 8,5-13,1% med tirzepatide jämfört med 6,7% med semaglutide.

• SURPASS 3 inkluderade 1437 patienter med typ 2 diabetes som hade metformin +/- SGLT-2 hämmare. Genomsnittligt HbA1c 8,2% och man undersökte effekten med tirzaptide 5-15 mg versus insulin degludec. HbA1c reducerades 1,9-2,1% med tirzepatide och 1,4% med basinsulin degludec. Vikten sjönk dessutom 8,1-13,9% med tirzepatide och ökad istället 2,7% med insulin.

• SURPASS 4 innehöll 1995 deltagare med typ 2 diabetes och metformin +/- både SU och SGLT-2 hämmare (HbA1c 8,5%). Tirzepatide i dosen 5-15 mg jämfördes med basinsulin glargin, tirzepatide reducerade HbA1c med 2,1-2,4% och glargin 1,4%. Deltagare med tirzepatide minskade i vikt med 8,1-13% och med glargin ökade vikten istället med 2,2%. Ytterligare kompletterande data från studien visar också att vikteffekterna håller i sig över 2 års tid.

• Slutligen SURPASS 5 som undersökte 475 patienter med typ 2 diabetes som hade metformin och basinsulin. HbA1c var 8,3% och deltagarna erhöll behandling med tirzepatide 5-15mg kontra placebo. HbA1c minskade 2,1-2,4% med tirzepatide kontra 0,9% med placebo. Vikten reducerades 6,6-11,6% med tirzepatide och placebo medförde istället en viktökning med 1,7%.

Sammantaget fina resultat för detta allra första preparat inom detta nya segment inom ”inkretinfamiljen”.

 

SURMOUNT 1 Trial – en effektiv farmakologiska behandling mot övervikt

I New Orleans hamnade så tirzepatide åter i strålkastarljuset, nu genom att den allra första studien för indikationen övervikt presenterades på plats. SURMOUNT-programmet innehåller totalt fyra olika placebokontrollerade studier vid övervikt.  

• SURMOUNT-1 är en randomiserad och blindad multicenterstudie med totalt hela 2.539 patienter med övervikt som jämför tizepatide i tre olika doser (5, 10 och 15 mg) med placebo under sammanlagt 72 veckor. Inklusionskriterier var BMI minst 30 kg/m2 eller ett BMI på minst 27 kg/m2 i kombination med kardiovaskulär riskfaktor, diabetes var i sin tur ett exklusionskriterium. Totalt nio olika länder från fyra kontinenter deltog och USA hade hela 44% av antalet deltagare, Europa var inte representerat. Fyra lika stora behandlingsarmar (RCT 1:1:1:1) och bortfallet med tirzepatide var 14-16% i aktiva studiearmar och i placeboarmen var bortfallet dubbelt så stort, 26% avslutade där studien i förtid. Studien påbörjades mitt under pandemin december 2019 och bortfallet får anses som relativt lågt med hänsyn taget till detta. Medelåldern på deltagarna var 45 år med 2/3 kvinnor, matchvikten låg på 105 kg i genomsnitt och BMI 38 kg/m2. Endast 5% hade för övrigt ett BMI understigande 30 kg/m2. Vidare hade hela 40% prediabetes och genomsnittligt systoliskt blodtryck på 123 mmHg. Majoriteten (2/3) av studiedeltagarna hade någon typ av obesitasrelaterad komorbiditet med hypertoni, dyslipidemi, ångest/depression eller artros som de mest förekommande tillstånden. Endast 3% hade däremot en känd etablerad kardiovaskulär sjukdom. 

Resultat

Ania Yastreboff från Yale (New Haven, USA) presenterade utfallet av studien efter 72 veckor. Studiedata delades upp på effekt för samtliga randomiserade deltagare i studien (”intention to treat”) men även ett separat effektmått för de som hade en aktiv läkemedelsbehandling under hela studiens gång (”on treatment”). Data presenteras här således både för patienter med aktiv behandling under hela studietiden och med resultatet sett till samtliga randomiserade inom parentes. Den allra högsta dosen med 15mg gav en totalt viktnedgång på 22,5% med aktiv behandling (20,9%). Med 10mg var viktnedgången hela 21,4% (19,5%) och med 5mg reducerades vikten 16% (15%). Placebo gav en viktreduktion på 2,4% (3,1%). Andelen som minskade minst 15% i vikt var med 10 mg tirzepatide 73,6% (66,6%) och med 15 mg 78,2% (70,6%). Hela 39,7% minskade i vikt med minst 25% (36,2%) med den högsta dosen 15 mg och med 10mg blev utfallet 35% (32,2%). Den lägsta dosen på 5mg gav en klart sämre vikteffekt rent generellt och med placebo uppnådde 6% (8,8%) en viktreduktion med 15% och 0,3% (1,5%) minskade i vikt med minst 25%. Över 90% som hade aktiv substans minskade 5% eller mer i vikt. HbA1c låg vid baseline på 5,6% (38 mmol/mol) och sjönk 0,5% i studien.

Hela 95% av individerna som hade prediabetes normaliserade glukosomsättningen under studiens gång.

Vad gäller blodfetterna så noterades tydligt positiva effekter, triglycerider sjönk med 27,6% med tirzepatide kontra 6,3% med placebo. HDL steg 7,9% versus status quo med placebo.  LDL sjönk i viss mån med 6,9% jämfört med 0,9% med placebo. Systoliskt blodtryck reducerades med hela 8,1 mmHg versus 1,3 mmHg vid placebo och denna rejäla sänkning av blodtrycket bedömdes inte ensamt kunna förklaras av enbart viktreduktionen som sådan.  

Säkerhetsdata och biverkningar

Sriram Machineni från Chapel Hill (North Carolina, USA) redogjorde för viktiga säkerhetsdata i denna välgjorda studie. Vad gäller allvarliga händelser (SAE) och död fanns det inga signifikanta skillnader mellan placebo och tirzepatide. Den vanligaste biverkningen var precis som vid tidigare studier illamående. Andelen som uppgav illamående var 24,6% med den lägsta styrkan 5mg, 33% för 10 mg och 31,5% för högsta styrkan 15 mg vilket får jämföras med 9,5% illamående för placebo. Med högsta dosen 15mg noterades kräkningar hos 12,2%, med 10 mg 10,7% och med placebo 1,7%. Diarré noterades vidare av 21,2% med 10mg och 23% med 15mg och motsvarande notering för placebo var 7,3%. Sedan besvärades 17,1% av obstipation med dosen 10mg och 11,7% med 15mg, i placebogruppen var andelen 5,8%.

Sammantaget var de vanligaste biverkningarna av gastrointestinal karaktär och med en mild till måttlig intensitet.  Magtarmproblemen dök framför allt upp tidigt i förloppet och vid dosökning, som regel en tydlig förbättring över tid dessutom.

Biverkningar som för övrigt ”stack ut lite i sammanhanget” var hårförlust som noterades av endast 0,9% med placebo men hos 5,1% med 5mg, 4,9% med 10mg samt hos 5,7% av deltagarna med 15mg. Reaktioner lokalt efter injektion inträffade hos 0,3% av placebo, hos 5,7% med 10 mg samt hos 4,6% av deltagarna med 15 mg. Värt att notera är alltså att pandemin grasserade parallellt med studien och att 13-15% av deltagarna hade en verifierad Covid-19 infektion under studiens gång, ingen skillnad mellan de olika grupperna vad gäller antalet fall. Tre dödsfall totalt sekundärt till Covid inom studien.

De var få patienter som avslutade studien på grund av biverkningar (<5% i samtliga armar). Ingen ökning av pankreatiter eller cancer noterades. Liksom vid övriga preparat med GLP-1 kunde man däremot se en lätt ökning av förekomsten av cholecystit men förekomsten var låg. I analogi med andra studier med injicerbart GLP-1 noteras slutligen också en ökning av hjärtfrekvensen med cirka 2 slag/minut med aktiv substans tirzepatide.  

Sammanfattning 

Sammanfattningsvis en viktreduktion på hela 15-22,5% beroende på dos med tirzepatide (5-15 mg). Det som också imponerade var dessutom att hela 36% gick ner minst 25% med tirzepatide och effekten sedan höll i sig under 72 veckor. Samtliga kardiovaskulära riskmarkörer (blodtryck, glukoskontroll, lipider, bukomfång, leverenzymer samt fastande s-insulin) som undersöktes reducerades signifikant inom studien. Biverkningarna var i huvudsak gastrointestinala och oftast av mer övergående karaktär och ungefär i paritet med andra studier med högdos GLP-1 vid övervikt.

Effekten av denna medicinska behandling för övervikt närmar sig de resultat som annars bara kan uppnås med överviktskirurgi, gastric bypass ger som exempel en viktreduktion kring cirka 30%.

Förutom livsstilsintervention finns det nu således två olika effektiva behandlingsalternativ vid övervikt bortsett från kirurgi, högdos semaglutide och tirzepatide.

Presentationen vid ADA av denna imponerande studie väckte mycket uppmärksamhet och avslutades med ett citat från en patient som på många sätt fångade resultatet, ”it´s just as easy to lose weight as it ever was to gain weight …”.

Studien publicerades sedan direkt i New England journal of Medicine (NEJM) med Ania Jastreboff et al (11) och preparatet är godkänt i USA redan via FDA. 

 

Remission vid typ 2 diabetes via förändrad livsstil? Studie med artificiell intelligens

Denna mycket ”heta session” presenterades av Shashank Joshi (Mumbai, Indien) och är ett resultat av ett samarbete med Twinhealth från Kalifornien, USA. Att överviktskirurgi i vissa fall kan ge en remission av typ 2 diabetes är väl känt.

Här en innovativ studie som väckte en hel del uppmärksamhet vid ADA där man använder avancerad teknologi för att bättre individanpassa livsstilsråden hos patienter med typ 2 diabetes. Multicenterstudien med fyra deltagande diabetescentra i Indien som var randomiserad (2:1) och omfattade totalt 262 patienter i Indien. Totalt 199 patienter med typ 2 diabetes ingick med 63 kontroller. Patienterna var i genomsnitt 43 år gamla och med fyra års diabetesduration, HbA1c i genomsnitt hela 75 mmol/mol (9,0%).Verktyget kallas ”Twin Precision Treatment” (TPT) och baseras på totalt 174 olika hälsomarkörer och 3000 dagliga datapunkter från blodprover och olika typer av internetuppkopplad mätutrustning/device (”internet of things”) som analyserar faktorer så som exempelvis vikt, fysisk aktivitet sömn och sensorglukos (CGM).

Samtliga data samlas sedan in till en app tillsammans med information kring medicinska data inklusive matregistrering och psykisk hälsa. Verktyget använder sedan artificiell intelligens (AI) för unika och individualiserade råd baserat på precisionsmedicin, en ”Whole Body Digital Twin” skapas. Rent praktiskt får patienten sedan också hjälp av både coach och en läkare. 

Resultat

I samband presenterades en interim analys av studiedata efter 6 månader. Interventionen visade en högst uttalad reduktion av HbA1c från 75 mmol/mol (9,0%) till 39 mmol/mol (5,7%), en uttalad reduktion av HbA1c med 36 mmol/mol (-3,3%) efter 6 månader (p < 0,001). I kontrollgruppen minskade HbA1c från 69 mmol/mol till 65 mmol/mol 8,5% till 8,1%, en signifikant reduktion med 4 mmol/mol (0,4%, p = 0,028). En tydligt signifikant skillnad mellan de två armarna (p < 0,0001), aktiv arm reducerade således HbA1c med ytterligare 32 mmol/mol (2,9%, p < 0,0001). 

Totalt 95% av patienterna uppnådde ett HbA1c < 48 mmol/mol (6,5%) och än mer imponerande var att hela 84% av patienterna kunde då definieras vara i remission enligt ADA´s riktlinjer som definierar remission som HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %) under minst 3 månader utan farmakologisk behandling mot typ 2 diabetes. Nio patienter hade insulin före studien och samtliga dessa kunde avsluta insulinbehandlingen inom 3 månader. Vidare så ökade tiden inom målområdet 3,9-10 mmol/l (time in range, TIR) signifikant från 53% till 81%.Midjemåttet minskade i genomsnitt med hela 10 cm (p < 0,001) och vikten minskade från 79 till 68 kg (p < 0,001). Det systoliska blodtrycket reducerades med drygt 10 mmHg från 127 till 117 mmHg (p < 0,001). De allra flesta övriga metaboliska markörer för sjukdom förbättrades dessutom signifikant (lipider, högkänsligt CRP, ferritin, mikroalbumin, NAFLD scores, ASCVD risk score etc). 

Sammanfattning

Resultaten visar att det är möjligt med en remission från typ 2 diabetes med enbart omläggning av livsstilen, i alla fall sett till denna tidsperiod på sex månader.

”The Twin Precision Treatment” integrerar således en stor mängd av data av olika slag som genererar individuella livsstilsråd till varje enskild patient. Algoritmen fungerar mer genom att finslipa existerande kosthållning, ingen strikt diet utan mer en personcentrerad vård på en högre nivå med hjälp av AI. Att genom små justeringar nå stora framgångar. Enligt planen från forskagruppen skall redan data efter hela ett års intervention presenteras nu under augusti månad. Under augusti presenteras data efter ett år för denna studie och studien kommer att sedan att pågå under 2 till 5 år totalt (12).

Vi ser verkligen fram emot en kommande publikation här och framför allt kommande studiedata över längre tid, oerhört intressant att kunna uppnå dessa minst sagt dramatiska förbättringar utan läkemedel…

IMMEDIATE STUDY – nytta med isCGM vid typ 2 diabetes utan insulin

Bakgrund

Nya uppdaterade riktlinjer från MTP-rådet i Sverige förordar kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) med intermittent scanning (isCGM) vid typ 2 diabetes som behandlas med måltidsinsulin och som antingen har ett HbA1c > 60 mmol/mol och hypoglykemiproblem (13).

REPLACE study är den största randomiserade multicenterstudien med typ 2 diabetes och måltidsinsulin hittills (14). Studien innehöll totalt 224 patienter och visade ingen säker reduktion av HbA1c efter 6 månader sett till hela studiegruppen men däremot en reduktion av tiden med hypoglykemi < 3,9 mmol/l med 43% (p = 0,0006). Tiden med hypoglykemi < 3,0 mmol/l minskade med 53% (p=0,0014).

Multicenterstudien MOBILE study (15) är en relativt färsk randomiserad multicenterstudie från USA med totalt 175 patienter med typ 2 diabetes och basinsulin (inget måltidsinsulin eller GLP1- agonister). Studien jämförde undersökte effekten av real time CGM (Dexcom G6) kontra fingerstick. CGM gav en reduktion av HbA1c med 5 mmol/mol (0,4%, p = 0,02). Vidare ökade tiden inom målområdet 3,9-10 mmol/l med 15% (59% versus 43%, p < 0,001).  

IMMEDIATE

Ronnie Aronson från Toronto (Kanada) presenterade data från IMMEDIATE (17), Aronson är chefsläkare vid LMC som är den största privata vårdgivaren inom Endokrinologi i Kanada som även bedriver medicinsk forskning.

IMMEDIATE är en randomiserad studie med totalt 99 patienter med typ 2 diabetes (RCT 1:1) som undersökte effekten av isCGM med FreeStyle Libre vid typ 2 diabetes utan insulin kontra en kontrollarm. Studien pågick under totalt 16 veckors tid, sedan en förlängning där båda armar fick ta del av CGM under ytterligare 16 veckor. Primärt utfall i studien tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l (TIR). Samtliga deltagare i studien erhöll strukturerad information och undervisning kring livsstilen med totalt sex olika sessioner i båda behandlingsarmar. Som inklusionskriterium krävdes minst ett diabetespreparat men insulin var ett exklusionskriterium således. Medelåldern låg runt 58 år med en diabetesduration kring 10 år, 2/3 deltagare var män. HbA1c 69 mmol/mol (8,5%) och BMI 30 kg/m2. I princip samtliga deltagare hade metformin och runt hälften sulfonylurea. Ungefär 3 av 4 hade någon typ av inkretinpreparat och kring 40% hade SGLT-2 hämmare. 

Resultat

isCGM minskade tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l (TIR) med 9,9% versus kontrollarmen, (TIR 76,3% versus 65,6%, p = 0,009). Scanningfrekvensen påverkade till synes inte utfallet, både de som scannade> 4 ggr/dygn och <4 ggr/dygn hade lika god nytta av isCGM. Vad gäller hypoglykemi noteras en positiv trend med isCGM men inga signifikanta skillnader (1,9% versus 3,0%). HbA1c sjönk signifikant 3 mmol/mol (0,3%; p = 0,048), i aktiv arm en reduktion från 68 mmol/mol (8,4%) till 60 mmol/mol (7,6%) och i kontrollarmen från 70 mmol/mol (8,6%) till 65 mmol/mol (8,1%).

I genomsnitt utfördes 0,6 fingertester per dygn i kontrollarmen. Inga signifikanta skillnader för glukosvariabiliteten (analyserat med SD och CV). Patienterna uppskattade mätapparaturen men däremot ingen signifikant reducerad diabetesrelaterad stress. Patienterna fick inte justera sin läkemedelsbehandling under studiens gång.

   Det här är den första randomiserade studien som påvisar nytta både vad gäller TIR och HbA1c vid typ 2 diabetes utan insulin, det är dock inte den första publicerade studien att påvisa nytta för denna patientgrupp med CGM.

I en randomiserad studie från Wada et al i BMJ (18) undersökte man också effekten av isCGM vid typ diabetes utan insulin. I studien som pågick under 24 veckor ingick 90 patienter med ett HbA1c kring 62 mmol/mol. Resultatet visade 3,2 mmol/mol lägre HbA1c (-0,29%, p=0,022) med isCGM jämfört med fingerstick. Sammantaget finns det nu således två randomiserade studier som påvisar en tydlig nytta med isCGM även vid typ 2 diabetes utan insulin, båda studierna har dock en relativt kort duration.

 

Veckoinsuliner

Harpreet Dajaj från Toronto/LMC (Kanada) hade en fin översikt vid mötet kring konceptet veckoinsuliner, ett mycket hett område inom insulinutvecklingen. Det kan vara enklare för patienten med endast en injektion per vecka och detta kan i sin tur även ge en ökad compliance, ett mer långverkande insulin kan också ge en ännu jämnare insulineffekt över dygnet och sammantaget kan veckoinsulin möjligen ge en ännu bättre glykemisk kontroll.

Dajaj fokuserade på data för de två olika veckoinsuliner som har data från fas 3 studier, icodec och Basal insulin Fc (BIF). Icodec är ett insulin där man har bytt ut 3 olika aminosyror för att bromsa enzymatisk nedbrytning, för att öka stabiliteten samt för att påverka lösligheten. Man har sedan adderat en C20- fettsyramolekyl för en stark och reversibel bindning till albumin med en halveringstid på 196 timmar. Fas 3 programmet för icodec heter ONWARDS där det redan finns en del preliminära med icke publicerade data förmedlat via Läkemedelsföretaget.

• I ONWARDS 1 studien som pågick 78 veckor ingår totalt 970 patienter med typ 2 diabetes som inte tidigare haft insulin, HbA1c primärt 69,5 mmol/mol (8,5%). En randomiserad studie där man jämför glargin 100E/ml med insulin icodec. Enligt preliminära data (18) reducerar icodec HbA1c 1,55% versus 1,35% med glargin, en signifikant skillnad med 0,19%. Tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l dessutom signifikant bättre med icodec, däremot ingen skillnad vad gäller klinisk signifikant eller allvarlig hypoglykemi i studien. 

• ONWARDS 2 jämför insulin icodec med degludec. I studien ingick totalt 520 patienter med typ 2 diabetes som endast hade långverkande insulin plus oral behandling, den totala studietiden var 26 veckor. Primär endpoint i studien var HbA1c, insulin icodec reducerade HbA1c med 0,93% versus 0,71% med degludec, en signifikant skillnad på 0,2%. HbA1c vid baseline 8,1% (65 mmol/mol). Ingen statistiskt säkerställd skillnad för hypoglykemi där hypoglykemifrekvensen dock låg lite högre med icodec.

• ONWARDS 6 innehåller 580 patienter med typ 1 diabetes med måltidsinsulin aspart som randomiseras till antingen icodec eller degludec under totalt 52 veckor. Baseline HbA1c 7,6% (59,5 mmol/mol). Icodec visar en lika god Hba1c-redukktion som vid degludec med 0,47% respektive 0,51% (20). Dock signifikant fler kliniskt signifikanta (< 3,0 mmol/l) eller allvarliga hypoglykemier med icodec (19,93 händelser per patienter och år) kontra degludec (10,37 händelser per patient och år). Således fina resultat inom fas 3 för typ 2 diabetes men en mer komplex bild vid typ 1 diabetes så här långt. 

    Dajaj efterlyser mer data från farmakokinetiska/farmakodynamiska studier, mer glykemiska data kring speciella situationer så som t ex fasta, hypoglykemi, tillfällig sjukdom samt fysisk aktivitet. Han sammanfattar fältet med att fas 2 data från veckoinsuliner ser bra ut vad gäller icodec och BIF samt att icodec finaliserar sitt fas 3 program under året 2022 och BIF under år 2024. 

 

Veckoinsulin BIF versus degludec vid typ 2 diabetes 

Juan Pablo Frias från Los Angeles (USA) är ledande forskare inom detta program och presenterade nya data för insulin Basal insulin Fc (20). Insulin BIF är ett ”Fc fusion protein” som kombinerar en enkelkedja insulin med en modifierad human IgG2 del. BIF fungerar som insulinreceptoragonist med en halveringstid på 17 dygn och är ett mycket stabilt insulin vad gäller farmakokinetik och farmakodynamik. I denna aktuella studie jämförde man mot insulin degludec som är det allra mest långverkande insulinet idag på marknaden. Totalt 278 patienter med typ 2 diabetes och metformin ensamt eller i kombination med DPP-4 hämmare och/eller SGLT-2 hämmare inkluderades i studien. Dosen insulin titreras gentemot ett målvärde fastande på < 5,6 mmol/l. En blindad CGM med Libre Pro användes för analys av glukosdata. Tidigare medicinering med GLP-1 agonist, SU, glitazon och insulin var exklusionskriterier.

Patienterna var i genomsnitt 58 år med en diabetesduration kring 10 år varav drygt hälften män. Matchvikten låg kring 91kg och BMI 32 kg/m2. HbA1c primärt 65 mmol/mol (8,1%) med BIF och 64 mmol/mol (8%) med Degludec. När det gäller bakomliggande behandling så hade 55-60% enbart metformin, 12-13% metformin plus DPP-4 hämmare, 19-21% metformin plus SGLT-2 hämmare. Totalt 8-10% hade sedan metformin, DPP-4 hämmare samt dessutom SGLT-2 hämmare. Hela 93% av patienter med BIF fullföljde hela studien och 90% för Degludec. 

Resultat

Primärt utfall var HbA1c och både BIF och degludec reducerade HbA1c med drygt 13 mmol/mol, lite mer uttalad sänkning med Degludec men inte säkert signifikant. I båda armar ökade tiden i målområdet 3,9-10 mmol/l med drygt 10% och med TIR > 75% i båda grupper vid vecka 26 utan säkra skillnader mellan grupperna. Tiden med glukos < 3,9 mmol/l uppmätt med CGM var 8,58% med Degludec men 5,40% och således något lägre med BIF även om inget p-värde förmedlades vid presentationen.

Inga allvarliga assistanskrävande hypoglykemier uppkom inom studien och frekvensen självrapporterad hypoglykemi var generellt låg. Vad gäller säkerheten fanns det inga skillnader mellan preparaten och viktuppgången låg kring 2 kilo i bägge armar. Vidare ingen skillnad vad gäller lokala reaktioner vid injektionsplatsen. Sammanfattningsvis lika bra HbA1c-reduktion med båda insuliner och en bättre reduktion av glukos < 3,9 mmol/l mätt med CGM vid insulin BIF. Insulin BIF verkar ha en liknande säkerhetsprofil så som insulin degludec. Resultaten stödjer en fortsättning med FAS 3 programmet. 

 

The iLET Bionic Pancreas pivotal Trial – en automatisk insulinpump

Den största och mest intressanta pumpstudien vid ADA och detta trots att studien redan presenterades i samband med ATTD i Barcelona nyligen. Gruppen bakom detta system har tidigare presenterat mycket fina studier kring helt automatiska pumpar med två olika hormoner dessutom, både insulin och glukagon.

Pumpen i denna studie innehåller dock endast insulin och systemet finns idag inte på marknaden. Dexcom G6 användes som CGM till pumpen. iLET Bionic Pancreas är i princip helt automatisk, patienter kan dock lägga in en måltidsannonsering. Vid pumpstart anges enbart vikt, resten ställer in sig per automatik. Pumpen har enbart tre olika lägen för glukoskontroll, ett normalt målvärde för glukos och sedan ett lägre respektive ett högre målvärde. Resten ställer pumpen in automatiskt och inget annat på pumpen kan alltså justeras, varken av patient eller vårdgivare. Ingen kolhydraträkning vid måltider som vid semiautomatisk pump med andra ord, inte heller restriktioner angående fysisk aktivitet. 

   Studien hade totalt hela 440 deltagare från 16 olika centra i USA (20), båda barn och vuxna inkluderades och samtliga hade typ 1 diabetes. Studien var randomiserad och jämförde tidigare behandling med Bionic Pancreas. Som insulin användes lispro eller aspart och det fanns dessutom en extra arm som undersökte nyttan med snabbt verkande insulin aspart. Studien var primärt en säkerhetsstudie inför marknadsgodkännande.

Den bakomliggande algoritmen var densamma för samtliga deltagare oavsett insulinsort. Studien presenterades bland annat av Steven Russell från Boston (USA) som är en av de mest tongivande personerna bakom detta högst innovativa pumpsystem.

Inklusionskriterierna i studien var synnerligen generösa med ålder > 6år, valfritt HbA1c och sedan dessutom helt valfri tidigare behandling mot typ 1 diabetes, både penna och pump fungerade med andra ord och inget krav med CGM. Totalt 88% av deltagarna i studien hade CGM före studien, totalt 34% hade behandling med pennor och 31% hade en semiautomatisk pump inför studien. Data för CGM inom studien samlades in med Dexcom G6 i samtliga armar. Gruppen med barn bestod av 165 deltatagare mellan 6 -18 år och i gruppen med vuxna ingick hela 275 personer. Medelåldern var 44 år och med hälften kvinnor. 

Resultat

HbA1c som var primärt utfall var oförändrat 61 mmol/mol i kontrollgruppen efter 13 veckor. I aktiv grupp med Bionic pancreas reducerades däremot HbA1c från 63 mmol/mol till 56 mmol/mol, en signifikant skillnad med kontrollgruppen på 6 mmol/mol eller 0,5% (p <  0,001). Ingen signifikant skillnad däremot vad gäller andelen hypoglykemi <3,0 mmol/l, varken för barn eller vuxna. Tid inom målområdet 3,9-10 mmol/l (TIR) i hela gruppen med både vuxna och barn var med closed loop 65% versus 54% i kontrollarmen, en signifikant skillnad på hela 11% (p < 0,001) vilket motsvarar +2,6 timmar per dygn. Hos enbart vuxna hamnade genomsnittlig TIR på 69% och i armen med snabbt verkande aspart till vuxna steg TIR till hela 71%, en förbättring med 14% (p < 0,001). Inga signifikanta skillnader vad gäller allvarlig hypoglykemi och ketoacidos och få ”händelser” rent generellt inom studien. 

   Detta är en av de allra största pumpstudierna som har gjorts på senare år rent generellt och således med en mycket bred inklusion av patienter i olika åldrar med typ 1 diabetes där en knapp tredjedel hade semiautomatisk pump sedan tidigare och 9/10 hade CGM.

Resultatet blev en tydlig förbättring av HbA1c med i genomsnitt 6 mmol/mol, TIR steg med 10-14% och ingen ökning av hypoglykemi och systemet uppvisade en hög säkerhet. Denna studie är ett viktigt steg i strävan mot en helt automatiserad pump, en så kallad ”landmark study” inom segmentet insulinpumpar. Vi ser fram emot själva publikationen och ett framtida marknadsgodkännande. 

Ö-cellstransplantation vid typ 1 diabetes, unik studie med 20 års uppföljning 

Professor James Shapiro (Edmonton, Kanada) är en legend inom transplantationsforskningen och i samband med ADA presenterade han en unik uppföljning med data från 20 år med ö-cellstransplantation som nyligen har publicerats i The Lancet Diabetes & Endocrinology (21).

Transplantation med helpankreas eller ö-celler kan användas i utvalda fall med synnerligen svårreglerad typ 1 diabetes trots intensiva insatser med mer traditionell behandling inklusive mer modern diabetesteknik. Om huvudsaklig problematik med hypoglykemi och ”unawareness” kan transplantation med ö-celler vara ett aktuellt behandlingsalternativ och sedan används transplantation av ö-celler i kombination med njurtransplantation vid komplicerad typ 1 diabetes. Det finns samtidigt begränsade data finns kring effekterna över lång tid med denna intervention.

Shapiro presenterar här ett större material med en kohortstudie på hela 255 patienter med typ 1 diabetes som har genomgått denna procedur vid University of Alberta I Edmonton mellan åren 1999 och 2019. Patienterna hade antingen genomgått ö-cellstransplantation efter en njurtransplantation, enbart transplantation av ö-celler, alternativt patienter som erhöll ö-celler före transplantation av hela pankreas.Patientöverlevnad, överlevnad av graft (fastande c-peptid > 0,1 nmol/l), glykemisk kontroll, oberoende av insulinbehandling samt eventuella bieffekter av behandlingen registrerades. 

Resultat

Totalt 255 patienter genomgick således ö-cellstransplantation under dessa två decennier varav 58% kvinnor. Medianen för uppföljningstiden var i genomsnitt 7,4 år (IQR 4,4–12.2) och hela 230/255 (90%) av patienterna överlevde. Överlevnadstiden för graft med ö-celler enligt definition var 5,9 år som median (IQR 3,0–9,5), dysfunktion av graft inträffade hos 91 patienter (36%).

Totalt 201 patienter (79%) var oberoende av insulin, med ett Kaplan-Meier estimat med 61% (95% CI 54–67) vid 1 år, 32% (25–39) vid 5 år, 20% (14–27) vid 10 år, 11% (6–18) vid 15 år, men endast 8% (2–17) vid 20 år. För att identifiera faktorer som kan kopplas till förlängd överlevnad av transplanterade ö-cellerjämfördes transplanterade patienter (n=178) med förlängd överlevnad av graft (>=90% av uppföljningstiden) med patienter (n=77) som hade en förkortad överlevnad av graft (< 90% av uppföljningstiden). 

Vid en jämförelse mellan dessa två olika grupper noteras attde som hade graft som fortsatt fungerade i en högre utsträckning hade i genomsnitt dels en längre diabetesduration (33,5 år versus 26,2 år; p = 0,0003), en högre medianålder (49,4 versus 44,2 år; p = 0,0011) samt lägre insulindoser (0,53 E/kg och dygn kontra 0,59E/kg och dygn; p = 0,032). HbA1c vid start påverkade dock inte utfallet enligt denna studie.

Multivariat analys identifierade sedan att kombinerad användning av anakira plus etanercept (adjusted odds ratio 7,5 [95% CI 2,7–21,0], p < 0,0001) och ett BETA-2 score på 15 eller högre (4,1 [1,5–11,4], p = 0,0066) som faktorer som associerades med förlängd graftöverlevnad. Hos gruppen mottagare ö-celler med högre kvarstående graftöverlevnad var incidensen av procedurrelaterade komplikationer lägre, däremot var cancerincidensen högre för denna grupp (29 av [16%] 178 vs4 [5%] av 77; p = 0,015) kontra gruppen med sämre fungerande graft. Vanligast förekommande var hudcancer (67%). Ingen skillnad vad gäller final njursvikt eller svåra infektioner mellan de två grupperna. 

Sammanfattning

Denna studie är den allra största publicerade uppföljningen av resultat med ö-cellstransplantation från ett diabetescenter över en längre tid. Studien har retrospektiv karaktär och saknade kontrollgrupp med icke transplanterade men är synnerligen viktig och visar på att många av våra mest svårbehandlade patienter på detta vis kan ha god nytta under många år även om effekten av transplantation med ö-eller över tid blir sämre.

Något av de viktigaste fynden vad gäller denna studie är (vilket Shapiro summerar) att anakinra plus etanercept var associerat med ett bättre utfall vilket kan påverka hur vi behandlar dessa patienter i framtiden. Beta-2 score fungerade för övrigt väl som en enkel metod för att bedöma betacellsfunktion efter ö-cellstransplantation (enbart fasteprov). 

Banting Medal for Scientific Achievement- Professor Dame Frances Ashcroft

Sist men inte minst fokus på det kanske finaste priset vid ADA, bland eminenta pristagare noteras här särskilt professor Dame Frances Ashcroft från Oxford, UK. Hennes prisföreläsning titulerades ”Metabolic regulation of insulin secretion in health and disease” (22). 

Ashcroft föreläste via länk vilket var ett sällsynt undantag vid ADA detta år där man strävade efter föreläsningar på plats som grundregel. Ashcroft är en sann nestor inom grundforskningen och har en egen forskargrupp sedan 1983, hon prisas för omfattande och centrala upptäckter inom den prekliniska forskningen kring diabetes och betacellsfysiologi och där särskilt insulinsekretion. Hennes insatser har sedermera även fått viktiga kliniska implikationer.

   Ashcroft är elektrofysiolog i botten och är bland annat pionjär inom den viktiga metoden ”patch clamp” som används för att studera jonkanaler där hon bland annat haft ett djupt samarbete med Steve Ashcroft som är en av hennes allra närmaste kollegor inom forskningen är för övrigt, efternamnet till trots är det dock varken en släkting eller hennes livskamrat.

Hon har bland annat varit tongivande i grundforskningen kring de ATP-känsliga kaliumkanalerna i betacellen som är centrala i regleringen av insulinfrisättningen. Vid lågt glukos öppnar de ATP-känsliga kaliumkanalerna i betacellsmembranet och inget insulin utsöndras. Omvänt, vid högt glukos så stänger dessa kanaler och det framkallar en depolarisation av betacellen som resulterar i att calcium flödar in i cellen via calciumkanaler vilket slutligen leder fram till en insulinsekretion. Läkemedelsbehandling med sulfonylureider (glimepirid, glipizid och glibemklamid) ökar i sin tur insulinsekretionen genom att stänga dessa ATP-känsliga kanaler. Vid neonatal diabetes förekommer ofta en mutation i dessa kaliumkanaler och vid typ 2 diabetes finns en hypotes att insulinsekretionen reduceras sekundärt till en störd ATP-produktion vilket skapar dysfunktion i dessa kaliumkanaler. Aschcroft har således kartlagt hur dessa betacellskanaler fungerar som en länk mellan förändringar i blodsockerkoncentrationen och insulinutsöndringen.     

  Tillsammans med den högt ansedda professor Andrew Hattersley (Exeter, UK) har hon vidare upptäckt att mutationer i de ATP- beroende kaliumkanalerna orsakar neonatal diabetes, ett sällsynt tillstånd som drabbar 1/200.000 nyfödda. Mutationer i Kir6.2 och SUR1 orsakar 50% av neonatal diabetes. Sjukdomen definieras med högt glukos och en låg vikt som kliniska tecken med en diagnos före 6 månaders ålder. Oftast spontana mutationer som således försvårar stängningen av dessa jonkanaler och ger en låg insulinfrisättning. Glukosrubbningen kan ibland vara övergående och är inte så sällan associerad till andra sjukdomstillstånd.

Läkemedelsbehandling med sulfonylurea stänger således dessa ATP-beroende kaliumkanaler och stimulerar på detta vis insulinfrisättningen vid detta sällsynta tillstånd som annars ofta behandlas med insulin. Denna nya kunskap har således möjliggjort att många patienter har kunnat byta från insulininjektioner till peroral läkemedelsbehandling med SU (sulfonylurea). 

   Hennes nuvarande forskning fokuserar på hur kronisk hyperglykemi vid diabetes försämrar betacellernas metabolism och reducerar ATP i dessa jonkanaler och därmed insulinutsöndringen. Redan glukosnivåer kring 8 mmol/l kan vara skadliga i detta sammanhang men att det inte är glukos i sig som orsakar detta utan dess nedbrytningsprodukter.

Ashcroft har en teori är att det föreligger en genetisk predisposition som i kombination med en ökad betacellstress genom till exempel insulinresistens, ålder och graviditet skapar denna situation med högre glukosnivåer och med en mild glukosintolerans. Detta tillstånd kvarstår sedan under långt tid, många år. Vidare så driver sedan hyperglykemin i sig progressionen av typ 2 diabetes, en ond spiral skapas. Hennes forskning stödjer således med emfas en modern strategi med lägre målnivåer för glukos vid behandling.

Hur kan man behandla detta? Vid neonatal diabetes är svaret SU men annars?

Ashcroft diskuterar här kring till exempel intensiv insulinbehandling, lågkalorikost (t ex 600 kcal/dygn under 8 veckor eller mer) eller bariatrisk kirurgi. Glukokinas (GCK) är en kritisk komponent i β-cellens glukosavkänning, ”betacellens glukossensor”. Avslutningsvisdiskuterar Ashcroft kring möjligheten att behandla typ 2 diabetes genom att reducera aktiviteten från glukokinas, studier undersöker där effekten av partiell hämning av GCK med syfte att normalisera glukos. Vid MODY-2 föreligger det för övrigt en mutation i detta centrala enzym inom glukosmetabolismen vilket ger en livslång mild hyperglykemi men dessa patienter klarar sig ofta med enbart dietrestriktioner och det uppkommer sällan diabeteskomplikationer vilket är intressant. 

    Ashcroft har tidigare vunnit flera fina vetenskapliga priser och dessutom utsågs hon 2015 till ”Dame Commander of the Order of the British Empire”, ett epitet som är få diabetesforskare förunnat. Minst sagt en värdig pristagare och som dessutom har samarbetat med flera framstående svenska prekliniker där hon särskilt lyfte fram det högst centrala samarbetet med professor Patrik Rorsman, kollega från Oxford, men som tidigare har varit verksam vid Uppsala universitet. 

Betyg ADA 2022 – hur bra var konferensen egentligen?

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med poäng i form av 5-gradig skala.

Det här en genomsnittlig ADA-konferens om man ser strikt till innehållet men troligen den fysiska konferens som har haft minst antal deltagare på väldigt många år och frågan är också hur stort det digitala deltagande var med tanke på kostnaden där?

Jag hoppas verkligen på en fysisk konferens år 2023 med ADA i San Diego men det är samtidigt en minst sagt besvärlig ”krock ”med midsommar 2023 …

1. Val av konferensstad: 3
2. Konferenscentrat (cyberspace): 4
3. Virtuell plattform: 3
4. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 4
5. Nya studier: 4
6. Sammanfattning av aktuella studier: 4
7. Värde för pengarna: 3

Jarl Hellman, Överläkare,

Akademiska sjukhuset, Uppsala

På uppdrag av DiabetologNytt

I samarbete med Netdoktor, Besima Aho

 

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt

 

Referenser:

1. Wilding JPH, Batterham RL, Callanna S, Davies M et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity (STEP 1).N Engl J Med 2021 March 18; 384:989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183.
2. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial.  2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0. 
3. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O’Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial.  2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831. 
4. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial.  2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224. 
5. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O’Neil PM, Rosenstock J, Sørrig R, Wadden TA, Wizert A, Garvey WT; STEP 8 Investigators. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial.  2022 Jan 11;327(2):138-150. doi: 10.1001/jama.2021.23619. 
6. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, Mao H, Cui X, Karanikas CA, Thieu VT. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jun 25:S0140-6736(21)01324-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6. 
7. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25. doi: 10.1056/NEJMoa2107519. 
8. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, Frias JP, Fernández Landó L, Brown K, Bray R, Rodríguez Á. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial.  2021 Aug 14;398(10300):583-598. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34370970.
9. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, Wiese RJ; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial.  2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34672967.
10. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, Rodríguez Á. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial.  2022 Feb 8;327(6):534-545. doi: 10.1001/jama.2022.0078. PMID: 35133415; PMCID: PMC8826179.
11. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038.Epub ahead of print. 
12. Shashank J, et al. 26-OR: Metabolic Benefits beyond Glycemic Control with Artificial Intelligence, Internet of Things, and Whole-Body Digital Twin: Initial Six Months Results of a Randomized Control Trial. 2022;71(Supplement_1). doi:10.2337/db22-26-OR
13. https://janusinfo.se/download/18.339f721f17f1b49461f223b0/1645521644936/Freestyle-Libre-220217.pdf
14. Haak T, Hanaire H, Ajjan R, Hermanns N, Riveline JP, Rayman G. Use of Flash Glucose-Sensing Technology for 12 months as a Replacement for Blood Glucose Monitoring in Insulin-treated Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2017 Jun;8(3):573-586. doi: 10.1007/s13300-017-0255-6. Epub 2017 Apr 11. PMID: 28401454; PMCID: PMC5446381.
15. Martens T, Beck RW, Bailey R, Ruedy KJ, Calhoun P, Peters AL, Pop-Busui R, Philis-Tsimikas A, Bao S, Umpierrez G, Davis G, Kruger D, Bhargava A, Young L, McGill JB, Aleppo G, Nguyen QT, Orozco I, Biggs W, Lucas KJ, Polonsky WH, Buse JB, Price D, Bergenstal RM; MOBILE Study Group. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A Randomized Clinical Trial.  2021 Jun 8;325(22):2262-2272. doi: 10.1001/jama.2021.7444. 
16. Brown RE, Aronson R. 5-OR: Impact of Flash Glucose Monitoring in People with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Noninsulin Antihyperglycemic Therapy: IMMEDIATE study. Diabetes2022;71(Supplement_1):95-ORDOI: https://doi.org/10.2337/db22-95-OR
17. Wada E, Onoue T, Kobayashi T, Handa T, Hayase A, Ito M, Furukawa M, Okuji T, Okada N, Iwama S, Sugiyama M, Tsunekawa T, Takagi H, Hagiwara D, Ito Y, Suga H, Banno R, Kuwatsuka Y, Ando M, Goto M, Arima H. Flash glucose monitoring helps achieve better glycemic control than conventional self-monitoring of blood glucose in non-insulin-treated type 2 diabetes: a randomized controlled trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Jun;8(1):e001115. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001115. 
18. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/06/03/2455751/0/en/Novo-Nordisk-achieves-primary-objectives-of-ONWARDS-1-and-6-trials-with-once-weekly-insulin-icodec-demonstrating-superior-reduction-in-HbA1c-vs-insulin-glargine-U100-in-ONWARDS-1.html
19. https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=112839
20. Bue-Valleskey Juliana M. et al. 215-OR: Once Weekly (QW) Basal Insulin Fc (BIF) Demonstrated Similar Glycemic Control to Once Daily (QD) Insulin Degludec (DEG) in Insulin-Naïve Patients with Type 2 Diabetes (T2D).Diabetes2022;71(Supplement_1):215-OR. https://doi.org/10.2337/db22-215-OR
21. Castellanos Luz et al. Performance of the Insulin-Only iLet Bionic Pancreas and the Bihormonal iLet Using Dasiglucagon in Adults With Type 1 Diabetes in a Home-Use  Setting. Diabetes Care 2021;44(6):e118–e120. https://doi.org/10.2337/dc20-1086

21. Marfil-Garza BA, Imes S, Verhoeff K, Hefler J, Lam A, Dajani K, Anderson B, O’GormanD, Kin T, Bigam D, Senior PA, Shapiro AMJ. Pancreatic islet transplantation in type 1 diabetes: 20-year experience from a single-centre cohort in Canada. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jul;10(7):519-532. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00114-0.
22. https://professional.diabetes.org/content-page/banting-medal-scientific-achievement-professor-dame-frances-ashcroft