Bo Ahrén
Institutionen för kliniska vetenskaper Lund, Lunds universitet, och Endokrinologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund

Den 73:e ADA (American Diabetes Association)-kongressen den 21-25 juni 2013 i Chicago innehöll många nyheter inom inkretinområdet. Detta möte representerar därför ytterligare en milstolpe i den dynamiska utveckling som inktetinområdet genomgår, både när det gäller kunskapen om inkretinerna och insikten i behandling av patienter med inkretiner.

Mot bakgrund av min nyligen publicerade översiktsartikel om inkretinbehandlingen idag (1) redovisar jag här några av de viktigaste nyheterna som presenterades under mötet. Abstrakten från mötet har publicerats i supplement i Diabetes (2) respektive på ADAs hemsida (3). Jag kommenterar också den pågående debatten om långsiktig säkerheten med inkretinpreparaten, eftersom det också diskuterades vid ADA-mötet.

Kombination med insulin
Kombinationsbehandling med inkretinpreparat och insulin har under senare år tilldragit sig stort intresse och ser ut att bli ett av de viktigaste användningsområdena för inkretinpreperaten.

Vid ADA-mötet presenterades en större studie (1 663 patienter) där liraglutid kombinerats med degludec jämfört med liraglutid eller degludec enbart som tillägg till metformin ± pioglitazon. Studien var 26 veckor lång och visade en mycket bra glukossänkande effekt av kombination, från 66 mmol/mol i HbA1c som utgångsvärde till 47 mmol/mol, dvs en nedgång med 19 mmol/mol jämfört med 14 mmol/mol för degludec respektive med 13 mmol/mol med liraglutid enbart. Kroppsvikten var 0,5kg lägre med kombinationen jämfört med degludec enbart och förekomsten av hypoglykemi var 32% mindre med kombinationen än med degludec enbart (4).

En annan studie undersökte effekten av exenatid BID som tillägg till insulin glargin och metformin jämfört med tillägg av prandiellt insulin lispro. HbA1c sjönk lika mycket i de båda grupperna (från 66 till 55 mmol/mol) efter 30 veckor. Fasteglukos sjönk mer då exenatid BID gavs som tillägg till insulin glargin än prandiellt insulin (-0,5 mmol/l jämfört med +0,2 mmol/mol) och medan kroppsvikten sjönk efter exenatid BID (-2,5kg) ökades den efter prandiellt insulin (+2,1 kg). Det var färre hypoglykemi-episoder då exenatid BID lagts till insulinbehandlingen än prandiellt insulin (2,1 jämfört med 5 episoder per patient och år) (5).

Vid ADA redovisades även meta-analys av flera studier där GLP-1 receptor agonisten lixisenatid lagts till basinsulin (6). Totalt 3 studier med 1198 patienter redovisades och resultaten visade att med tillägg av lixisenatid kunder HbA1c sänkas utan någon viktökning och med liten risk för hypoglykemi. Liknande resultat visades i en meta-analys av 5 studier med totalt 1184 patienter där lixisenatid som tillägg till basinsulin jämfördes med tillägg av måltidsinsulin (7). Resultatet visade att fler patienter uppnådde HbA1c mål med lixisenatid jämfört med måltidsinsulin och samtidigt var risken för hypoglykemi lägre och lixisenatid motverkade viktuppgång.  

Ytterligare en studie undersökte effekten av tillägg med sitagliptin till basinsulin ± metformin jämfört med placebo (dvs fortsatt insulinbehandling). Totalt 468 patienter studerades och studietidn var 6 månader. Resultaten visade att sitagliptin-tillägget reducerade HbA1c med 8 mmol/mol (utgångsvärder 67 mmol/mol) medan placebo-gruppen inte medförde någon förändring i HbA1c; hypoglykemi sågs hos 18% av patienterna med sitagliptin jämfört med 8% i placebogruppen (8). Även tillägg av linagliptin till basinsulin redovisades genom att två sådana studier hade poolats. Totalt 247 patienter hade studerats; de hade behandling med basinsulin ± metformin och linagliptin alternativt placebo hade lagts till. HbA1c (utgångsvärde 65 mmol/mol) sänktes av linagliptin med 8 mmol/mol men var oförändrat med placebo; hypoglykemi-förekomsten var trots detta lägre med linagliptin (28%) än med placebo (37%) (9).

Dessa resultat stärker intresset för kombinationsbehandling av inkretinpreparat med basinsulin till patienter där basinsulin (± metformin) är otillräckligt för glykemisk kontroll alternativt ger oacceptabelt mycket hypoglykemi vid upptitrering.

Klinisk erfarenhet av inkretinbehandling
Inkretinbehandlingen har funnits under flera år och vid ADA-mötet presenterades några intressanta studier med kliniska data, även långtidsdata. En studie hade följt upp patienter i DURATION-3-studien, dvs den studie som jämför effekten av exenatid QW (dvs exenatid i veckoberedning) med insulin glargin som tillägg till oral behandling. Av de initialt studerade 467 patienterna hade 287 patienter slutfört 3 års behandling (140 med exenatid QW och 147 med insulin glargin). Resultatet visade att HbA1c hade sjunkit med 10 mmol/mol med exenatid QW jämfört med 8 mmol/mol med insulin glargin, trots att samma titrering med insulin glargin utförts i båda grupperna. Kroppsvikten hade sjunkit med 2,5 kg med exenatid QW och ökat med 2 kg med insulin glargin. Hypoglykemi var en tredjedel så vanligt med exenatid QW som med insulin glargin och gastrointestinala biverkningar, som förekommer inledningsvis vid behandling med exenatid QW förekom inte efter de inledande 26 veckorna. Denna långa studie visar således på durabilitet och både avseende HbA1c- och vikt-sänkning med behandling med GLP-1 receptor agonist(10).

En annan studie hade jämfört behandling med DPP-4 hämmaren alogliptin med glipizid i kombination med metformin under 1 års tid. Resultaten visade att HbA1c sänktes 6 mmol/mol med alogliptin jämfört med 5 mmol/mol med glipizide. Vikten sänktes 0,9 kg med alogliptin men ökade med 0,9 kg med glipizid och hypoglykemi var frekvent förekommande vid glipizid (24%) men ovanligt med alogliptin (2%) (11). En annan studie jämförde risken för hypoglykemi mellan glipizid och saxagliptin som tillägg till metformin; under 1 års tid hade 38% av patienterna hypoglykemi med glipizid men endast 3,5% med saxagliptin (12).

En studie hade jämfört effekten av vildagliptin och glimepirid inom ramen för randomiserade kliniska studier (5 studier, totalt 4480 patienter) med effekt i en ”real-world” studie (10704 patienter). Resultatet visade att HbA1c sänkning av vildagliptin var identisk i kliniska studier och i ”real-world” medan HbA1c sänkning av glimepirid var signifikant större i kliniska studier. Detta talar för att i ”real world” används inte sulfonylurea fullt ut vilket kan bero på förekomst av hypoglykemi, vilket inte är en ökad risk vid behandling med DPP-4 hämmare (13).

Sammantaget konfirmerar dessa resultat den tidigare erfarenheten av god behandlingseffekt med inkretinpreparat, där HbA1c sänks med liten risk för hypoglykemi och utan någon viktuppgång.

Nyare inkretinpreparat
Det finns idag många inkretinpreparat, både inom gruppen GLP-1 receptor agonister och inom gruppen DPP-4 hämmare. Vid ADA-mötet redovisades klinisk erfarenhet av några av de nyare preparaten. Lixisenatid är en relativt ny GLP-1 receptor agonist som ges en gång per dag; den har nyligen introducerats i Sverige. Vid ADA redovisades en meta-analys av de studier inom fas-3-programmet (GETGOAL-programmet) där lixisenatid givits som tillägg till någon oral behandling. Totalt 5 studier redovisades med totalt 2760 patienter. Lixisenatid visades sänka HbA1c under 26 veckor med 9 mmol/mol jämfört med 3 mmol/mol för placebo. Lixisenatid uppvisade god tolerabilitet utan någon ökad risk för hypoglykemi och utan viktuppgång (14).

Det pågår också en intensiv utveckling av nya inkretinpreparat, framförallt med längre duration som möjliggör veckobehandling. Vid ADA redovisades flera studier med sådana nya preparat, som ännu inte introducerats på marknaden. Det finns två GLP-1 receptor agonister i sen klinisk utveckling. Båda dessa är större molekyler som ges subkutant en gång per vecka. Dulaglutid innehåller två GLP-1-molekyler som är fusionerat med till Fc-fragmentet av en immunoglobulin (IgG4) och albiglutid innehåller två GLP-1 molekyler som är fusionerade med humant albumin. Fas 3-studierna med båda dessa nya GLP-1 receptor agonister redovisades vid ADA.

Dulaglutids utvecklingsprogram heter AWARD och de studier som redovisades på ADA sammanfattas i Tabell 1 (15-17). Studiepopulationerna har olika bakgrund och protokollen är lite olika som framgår av tabellen. Studiernas duration är upp till 2 år och i Tabell 1 redovisas resultaten efter 26 veckor. Som synes har dulaglutid sammantaget en god glukossänkande effekt som är i storleksordningen 8-15 mmol/mol över 26 veckor och med en viktreduktion på cirka 1-2 kg i den högre dosen. Hypoglykemiförekomsten är låg och i de olika studierna rapporteras 8-15% gastrointestinala biverkningar (illamående, kräkning) i inledningsskedet av behandlingen. 

Albiglutid har undersökts i HARMONY-programmet dess fas 3-studier som presenterades under mötet sammanfattas i Tabell 1 (18-23). Sammantaget visar dessa studier att albiglutid förbättrar den glykema kontrollen under olika betingelser med liten risk för hypoglykemi (undantaget då det kombineras med sulfonylurea). Vad som är utmärkande är att albiglutid ser ut att ha en mycket liten risk för illamående och kräkningar, vilket sannolikt beror på att molekylen är så stor att den inte passerar över blod-hjärnbarriären och därmed inte ger centralt illamående. I linje med detta är också viktnedgången lägre med albiglutid än för andra GLP-1 receptor agonister, vilket inte minst framgår av HARMONY-7 som var en direkt jämförelse mellan albiglutid och liraglutid.

Albiglutid har även studerats som tillägg till annan behandling hos patienter med njurinsufficiens (eGFR 15-89 ml/min/1.73 m2) i HARMONY-8-studien. Albiglutid visades ha god effekt med liten risk för biverkningar och hypoglykemi, som egentligen bara förekom hos patienter som också behandlades med sulfonylurea (24).

Vid ADA-mötet presenterades även de första humana resultaten med två helt nya GLP-1 receptoragonister med lång duration; GSK2374697 som ges en gång per vecka (25) och HM11260C, som ges en gång per månad (26). Resultaten var de förväntade för denna grupp av preparat.

Även inom DPP-4-området pågår en utveckling med framtagande av preparat med längre duration som kan möjliggöra vecko-behandling. En sådan DPP-4 hämmare är omarigliptin som visades ha bra glukossänkande effekt i en 4-veckors-studie (27).

Typ 1 diabetes
Det finns ett ökat intresse att använda inkretinbehandling även vid typ 1 diabetes och vid ADA redovisades erfarenheter från några sådana studier. I en kortare (4 veckor) studie undersöktes liraglutid som tillägg till insulinbehandlingen. Resultatet visade inte någon skillnad i HbA1c efter behandlingen, men insulindosen kunde minskas när liraglutid adderades och att detta var förenat med viktnedgång (28).

Fettlever
Det har diskuterats om inkretinbehandling har positiv effekt på fettlever och tidigare studier har givit sådana indikationer. Nu presenterades en japansk studie där man behandlat patienter med typ 2 diabetes i tre månader med liraglutid och undersökt fettinlagring i levern med magnetspektroskopi (29). Resultatet visade en tydlig sänkning i fettinlagring i kombination med förbättrade levervärden; samtidigt sänktes kroppsvikt och blodglukos varför effekten kan vara såväl direkt medierad av liraglutid på levercellerna som indirekt via dessa förändringar. En experimentell studie i möss visade emellertid att exenatid normaliserar fettlever genom en direkt effekt på levercellerna som är associerad med minskad lipogenes, vilket skulle tala för att GLP-1-behandling kan ha en positiv effekt på fettlever som går utöver vad som kan förväntas med glukos- och viktsänkning (30).

Mekanistiska studier
Huvudparten av presentationerna rörande inkretiner gällde kliniska effekter. Vid ADA presenterades dock även några mekanistiska studier som ytterligare ökar vår basala kunskap om denna behandling. Exempelvis visades att exenatid sänker glukagon och förlångsammar magsäckstömningen även vid typ 1 diabetes, dvs dessa förändringar ser ut att åstadkommas av behandlingen oberoende av beta-cellfunktion (31). Vidare visades att beta-cellfunktionen kontinuerligt ökades under 24 veckors behandling med liraglutid vid typ 2 diabetes och att effekten var störst vid tidig insättning av liraglutid i relation till diabetesdurationen (32).  Även DPP-4 hämmaren linagliptin hade undersökts avseende effekt på β-cell funktionen och en meta-analys av 6 fas 3-studier visade en ökad β-cellfunktion, mätt som HOMA-B index (33).

En effekt av långitdsbehandling med inkretiner som kan utgöra differentiering mellan de olika GLP-1 receptoragonisterna är den nedreglering av magsäckstömning som sker vid kontinuerlig stimulering av GLP-1 receptorerna, så kallad tachyfylaxi. Vid ADA redovisades en studie som visar på denna möjlighet med bestämning av magsäckstömning med radioaktivt laddad provmåltid, vilket noggrant kan kartlägga magsäckstömningen. Man visade att kontinuerlig infusion av GLP-1 under 20 timmar nedsätter GLP-1s effekt av förlångsamma magsäckstömningen, medan två kortvariga infusioner i 4,5 timmar med 20 timmars mellanrum inte ger denna effekt (34).

En intressant basvetenskaplig studie från Italien på isolerade humana Lanegrhanska öar visade att DPP-4 uttrycks i öarna och särskilt i alfa-cellerna, dvs de glukagonproducerande cellerna. Man fann också att inkubation av öarna med en DPP-4 hämmare ökade glukos-stimulerade insulinsekretionen, vilket intressant nog talar för att DPP-4 hämning kan utöva en direkt effekt på öarna, oberoende av de cirkulerande inkretinhormonerna (35).

Glukosvariabilitet har under senare år tilldragit sig ett större intresse, inte minst efter ökad användning av CGM. En studie jämförde glukosvariabilitet mellan sitagliptin och glimepirid med CGM hos metformin-behandlade patienter och fann att glukosvariabiliteten signifikant föräbttrades (lägre amplituder) av sitagliptin, men inte av glimepirid (24).  En annan studie visade förbättrar glukosvariability (lägre amplituder) så patienter med typ 2 diabetes och njurinsufficiens som får dialys behandlades med linagliptin (36).

En forskningslinje som är intressant är utveckling av dubbel receptoraktivering, och vid ADA presenterades tre sådana ar beten. Ett arbete undersökte en dubbel agonist med såväl GLP-1 som GIP receptor aktivering, dvs en peptid som i en molekyl aktiverar båda dessa inkretinreceptorer. Studien visade att denna dubbla agonist ökade insulinsekretionen och uppvisade säkerhet med få biverkningar i en fas 1-studie på friska försökspersoner (37). En annan studie undersökte en peptid med både GLP-1 och glukagon-receptor aktivering i en djurstudie på apor och visade såväl glukossänkande effekt som viktreduktion (38). En annan dubbel GLP-1/glukagon receptor agonist hade god glukossänkande effekt och viktreduktion i möss (39). Fortsatt utveckling av dessa dubbla agonister pågår.

Säkerhet
Det är naturligt att en preparatgrupp som inkretinerna, vilka används av allt större patientgrupper världen över, följs mycket noggrant ur säkerhetssynpynkt. Det stora användandet av inkretinpreparat möjliggör också insamlandet av stora mängder kliniska data vilket gör att dessa preparat blir sällsynt väl undersökta ur säkerhetssynpunkt.

Veckan före ADA mötet framkom två större nyheter inom detta område. Dels hade NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) vid NIH haft en workshop (den 12-13 juni) i Bethesda med över 300 deltagare rörande associationen mellan pankreatit, pankreascancer och diabetes, och där även inkretinbehandlingen hade diskuterats.

Dels hade Bristol-Myers-Squibb kommit med en press-release rörande resultatet av den kardivaskulära ”outcomes”-studien rörande saxagliptin (SAVOR-TIMI). Både pankreas- och kardiovaskulär säkerhet med inkretinbehandling blev därför diskuterat under ADA-mötet.

 

Pankreas-säkerhet
Vid mötet i Bethesda rörande pankreatit och pankreascancer hade ett stort antal experter inbjudits (40). Man redovisade ett stort antal studier och data rörande sambandet mellan pankreatit och pankreascancer å ena sidan och diabetes å andra sidan, data som visade att förekomsten av såväl pankreatit som pankreascancer är ökad vid typ 2 diabetes. Man diskuterade också om inkretinbehandlingen kan innebära en ytterligare ökning av denna risk för pankreatit och pankreascancer vid diabetes.

Slutsatsen av mötet var att det 1) finns en ökad förekomst av pankreatit och pankreascancer vid typ 2 diabetes, men att det 2) inte finns någon överrepresentation vid behandling med inkretiner jämfört med andra läkemedel, och att man 3) bör fortsätta samla in data från ännu fler patienter.

I fokus var ett arbete utgånget av forskargruppen kring professor Peter Butler, University of California Los Angeles, som publicerats i Diabetes (41) och som undersökte pankreas avsedda för organdonation tagna från avlidna patienter. Konklusionen i detta arbete var att det fanns dysplasi i pankreas med potentiell utveckling av neuroendokrina tumörer om patienten behandlats med inkretinpreparaten exenatid (n=1; sic!) eller sitagliptin (n=7) jämfört med om patienten hade diabetes som inte fått inkretinbehandling (n=12) eller inte hade diabetes (n=14). Denna studie, vars resultat förmedlades exempelvis i media redan i mars innan den fanns tillgänglig, har givit upphov till mycken diskussion.

Vid mötet i Bethesda konstaterades, vilket också gjorts i en editorial i Diabetes (42), att artikeln uppvisar betänkliga brister i vetenskaplighet avseende upplägg, metoder och slutsatser, och egentligen inte borde blivit publicerad utan kompletteringar.

Som exempel kan nämnas att de patienter i studien som hade haft inkretinbehandling var i medeltal 58 år medan kontrollpatienterna var 40 år, och dysplasi i pankreas är ett välkänt åldersrelaterat fenomen. Vidare är den kliniska bilden av flera av kontrollpatienterna sådan (de var unga människor, flera hade enbart insulinbehandling och med historia med ketoacidos) att många menar att de hade typ 1 diabetes. Eftersom det är typ 2 diabetes som är relaterat till dysplasi är det därför inte märkligt om dessa finns i den andra gruppen, som alltså fått inkretinbehandling. Det finns också tekniska invändningar mot studien. Exempelvis färgade Dr Butler pankreaspreparaten med glukagonantikroppar för att visualisera glukagoncellerna. I arbetet finns dock inte beskrivet vilka antikroppar som använts, varifrån de kommit eller vilken specificitet de har, vilket är normalt i vetenskapliga artiklar. Kontrollförsök att ”släcka ned” glukagonfärgningen i preparaten med exogent tillsatta glukagon i överskott, vilket är normalt kontrollförsök i experiment av denna typ, är heller inte utförda. Det finns därför skäl att vara kritisk till denna artikel och den kan framförallt inte användas inom ramen för en diskussion om långsiktiga effekter av inkretinbehandling.

Frågan om det finns långsiktiga biverkningar med inkretinpreparaten är en viktig fråga, liksom frågan om det skulle finnas en ökad risk för pankreatit och pankreascancer vid inkretinbehandlingen, och det är därför viktigt att det studeras i seriösa studier. Ursprungligen uppkom diskussion om möjlig pankreatitrisk vid inkretinbehandling genom att det rapporterades fall med nydebuterad hemorragisk pankreatit hos patienter som fått behandling med inkretinpreparat. Eftersom personer med typ 2 diabetes har en 2-3 gånger ökad risk att insjukna i pankreatit än kontrollpersoner på grund av diabetessjukdomen i sig behöver det emellertid inte betyda att det finns ett orsakssamband mellan inkretinbehandlingen och pankreatitinsjuknandet. De frågor som är viktiga att studera är om de effekter GLP-1 har på pankreas kan resultera i pankreatit och pankreascancer och om inkretinbehandling verkligen är förenad med ökad förekomst av dessa sjukdomar. Dessa viktiga frågor kan studeras i experimentella och epidemiologiska studier.

Det finns många väl genomförda experimentella studier under lång tid i olika försöksdjur i höga doser med många av inkretinpreparaten utan att man funnit att de skulle vara förenad med pankreatit eller pankreascancer. I den mest övertygande har apor behandlats i 87 veckor med en dos av liraglutid som är 60 gånger den som ges kliniskt (43), men det finns också flera andra liknande studier i försöksdjur. Det finns också studier in vitro som inte påvisar några förändringar efter GLP-1-behandling som skulle innebära utveckling av pankreatit eller pankreascancer; det finns heller inte någon mekanistisk bas för en sådan utveckling. Det finns också många patientstudier där man följt patienter som behandlats med inkretiner och flera av dessa redovisades på mötet i Bethesda. Dessa sammanställningar innefattar tiotusentals patienter som är följda under lång tid – inte heller här finns någon ökad risk för pankreatit eller pankreascancer. Vidare uppmäts högre GLP-1 nivåer i blodet efter fetmakirurgi än vad som är fallet vid inkretinbehandling och detta har inte förenats med någon ökad risk för pankreatit eller pankreascancer. Den samlade slutsatsen är därför att det finns en ökad risk för både pankreatit och pankreascancer vid typ 2 diabetes, men att det inte finns association till inkretinbehandling vilket också fastslagits i en viktig översiktsartikel om GLP-1 receptor agonister (44). För att fortsätta undersöka frågan är det dock viktigt med fortsatt uppföljning, och mötet i Bethesda utmynnade därför i att det är viktigt att fortsatt samla in kliniska data, vilket ju kontinuerligt sker.

Sammantaget kan vi idag dock känna trygghet att inkretinpreparaten inte bara är säkra, de är också sällsynt noggrant undersökta ur biverkningssynpunkt, betydligt mer än många andra läkemedel. Vi bör fortsätta att samla in kliniska resultat och vi bör fortsätta följa de riktlinjer som står i FASS, nämligen att användning av inkretinpreparat har associerats med risk för pankreatit och ett fåtal fall av akut pankreatit har rapporterats. Patienter bör informeras om de karaktäristiska symtomen på akut pankreatit och vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med inkretinpreparat och andra eventuellt misstänkta läkemedel sättas ut.

Kardiovaskulär säkerhet
Efter diskussionerna om möjliga kardiovaskulära problem med rosiglitazon 2008 har amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) krävt att varje glukossänkande läkemedel som är föremål för registrering i USA ska genomgå en långsiktig kardiovaskulär ”outcomes”-studie. Inom inkretinområdet pågår nu ett tiotal sådana. De har lite olika upplägg, storlek och tidshorisont men det gemensamma är att de undersöker om inkretinpreparat är säkra ur kardiovaskulär synpunkt. Målsättningen med studierna är att undersöka om inkretinpreparaten är förenad med förekomst av hjärtinfarkt, stroke eller annan kardiovaskulär sjukdom. Den första av dessa studier som är färdig, SAVOR-TIMI har undersökt DPP-4 hämmaren saxagliptin jämfört med annan behandling hos patienter (totalt 16500 patienter i 25 länder) med en tidigare historia med etablerad kardiovaskulär sjukdom eller multipla riskfaktorer under nästan tre års tid. Resultatet, enligt press-releasen (45), visade att det inte finns någon ökad kardiovaskulär risk med saxagliptin. Hela studien kommer att redovisas i mer detalj i augusti och kommer därefter att publiceras, varefter vi får möjlighet att gå igenom data noggrant. Under kommande år kommer många andra kardiovaskulära ”outcomes”-studier att redovisas för olika inkretinpreparat. I Savor-studien gjordes också en beräkning om saxagliptin inte bara är säkert utan dessutom kunde minska riska för kardiovaskulär sjukdom; detta uppnådde man inte vilket kanske inte är förvånande då studiens längd inte var längre än knappt 3 år och patienterna var högriskpatienter.

Sammantaget Dessa kardiovaskulära ”outcomes”-studier inom inkretinområdet engagerat över 100 000 patienter under många år och därför varit en av de största satsningar inom läkemedelsområdet. Dessa studier har haft mycket stora kostnader. Det finns därför också en annan aspekt, som börjar diskuteras allt mer, och det är konsekvensen i stort av en så gigantisk satsning som att undersöka inkretinpreparatens kardiovaskulära säkerhet i så många och så stora studier. Varje studie beräknas kosta cirka 300 miljoner USD, vilket innebär cirka 3 miljarder USD för denna satsning under cirka 3-5 år.

Om dessa cirka 20 miljarder kronorna hade fördelats till forskargrupper världen över, och varje forskningsanslag var 20 miljoner kronor (en stor summa för en forskargrupp) skulle dessa medel gå till 1000 forskargrupper! Man kan fråga sig om inte säkerhetsfrågan kunde undersökts till betydligt lägre kostnad. Exempelvis skulle en fjärdedel så stor satsning ändå inneburit en satsning på 5 miljarder kronor, vilket också skulle möjliggjort stora studier. Då hade också annan forskning kunnat genomföras, vilket idag inte skett. Vilken kunskap vi genom detta inte kunnat ta fram kommer vi aldrig att få veta, men det är ett stort ansvar för dem som pressat på att minska annan klinisk forskning för att besvara frågan om kardiovaskulär säkerhet i så stora och kostsamma studier.

 

Säkerhetsdata vid ADA
Vid ADA fanns ett symposium om inkretiner där säkerhetsdata redovisades av Dr Vanita Aroda, som är klinisk forskare vid MedStar Health Reserach Institute, Hyattsville, Maryland. Hon gjorde en sammanfattning av det ovan relaterade möte i Bethesda, och slutsatsen som presenterades vid ADA är att det idag inte finns något stöd för ökad förekomst av pankreatit eller pankreascancer vid inkretinbehandling, men att vi bör fortsätta följa patienter som behandlas med dessa preparat.

Säkerhetsdata efter långtidsbehandling redovisades vid ADA också i direkta studier. AWARD-5-studiens 2-årsdata (dvs där dulaglutid jämförs med sitagliptin) visade som väntat förekomst av gastrointestinala biverkningar efter dulaglutid (upp till 17% av patienterna hade illamående) men i övrigt framkom inte några specifika signaler (46). Likadant med albiglutid-studierna där även låntidsdata upp till 2 år inte visade några specifika signaler.

Långtidsdata avseende kardiovaskulär risk redovisades även för linagliptins samlade fas 3-program (totalt 9 459 patienter i 19 studier). Resultaten 13,4 kardiovaskulära händelser i dessa studier när patienter behandlades med linagliptin jämfört med 18,9 händelser för jämförelsepreparat, vilket ger en hazard ratio av 0,78 för linagliptin (47). Denna studie konfirmerar därför tidigare poolade data att DPP-4 hämmare inte ger någon ökad risk för kardiovaskulära händelser.

Vid ADA mötet presenterades också en intressant grekisk studie där man hade studerat 338 prospektiva patienter med typ 2 diabetes som akut lagts in för stroke och jämfört prognos i relation till typ av glukossänkande behandling. Man fann att patienter som behandlats med DPP-4 hämmare hade bättre prognos än patienter som behandlats med sulfonylurea eller insulin, vilket kan bero på preparaten i sig men också i olika karaktäristika i dessa patientgrupper (48).

En intressant studie presenterades också som hade direkt samband med den ovan relaterade diskussion om pankreatit och pankreasdysplasi efter behandling med inkretinpreparat. Det var en spansk forskargrupp som studerade differentiering av humana duktala celler i pankreas och bland annat visade att dessa celler kan differentiera till beta-celler. De hade också undersökt om GLP-1 receptor agonisten liraglutid kan påverka differentieringen. De fann att liraglutid inte gjorde detta. Liraglutide hade heller inte någon mitogen effekt på dessa celler (49). Resultaten stöder därför att det inte finns någon påverkan på differentiering eller plasticitet i pankreas av GLP-1 receptor aktivering.

Sammanfattning
Sammanfattningsvis redovisades mycket och intressanta nyheter inom inkretinområdet. Inte minst fastställandet av  behandlingens säkerhet var viktigt, men också de intressanta studierna om kombinationsbeandling mellan inkretinpreparaten och insulin och redovisning av de nya GLP-1 receptoragonisterna dulaglutid och albiglutid. Dessa nyheter inom inkretinområdet kompletterade mycket väl övriga diskussioner och nyheter vid ADA. Slutsatsen efter de intensiva dagarna med mycket nya resultat är att inkretinbehandlingen uppvisar mycket goda karaktäristika under olika betingelser, inte minst som kombination med insulin, och att vi inom snar framtid sannolikt kommer att få än fler alternativ att välja mellan inom denna behandlingsgrupp. 

Jävsdeklaration
Författaren har mottagit honorar for konsultuppdrag och för föreläsningar vid
Utbildningsaktiviteter från läkemedelsföretag vilka är engagerade i utvecklingen av
Inkretinbehandlingen och har inkretinpreparat: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, GSK, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD och Sanofi.

Referenser

Abstrakt-nummer hänför sig till ADAs kongress och publicerats i Diabetes 62: supplement 1, 2013. LB = Late breaking abstract

1. Ahrén B: Inkretinbehandling som glukossänkande terapi vid typ 2 diabetes. Diabetolognytt 26 (1):1-30, 2013
2. Diabetes 62: supplement 1, 2013
3. www.professonal.diabetes.org
4. Buse JB, Gough SCL, Woo V et al. IDegLira, a novel fixed ratio vombination of insulin degludec and liraglutider, is efficacious and safe in subjects with type 2 diabetes: a large, randomized phase 3 trial. Abstrakt 65
5. Diamant M, Nauck M, Shaginian R et al. Exenatide BID vs. insulin lispro added to titrated insulin glargin QD in metformin-treated T2DM patients resulted in similar glycemic control but weight loss and less hypoglycemia: the 4B study. Abstrakt 70
6. Charbonnel B, Wang E, Lin J et al. Meta-analyses of randomized controlled trials of lixisenatide as add-on to basal insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Abstrakt 1047
7. Rosenstock J, Germe M, Wang E et al. Expanding the basal-plus regimen: basal insulin + lixisenatide is more likely to achieve the composite outcome of HbA1c <7%, no documented symptomatic hypoglycemia and no weight gain compared with basal + prandial insulin. Abstrakt 1021
8. Singh DP, Srivastava A, Sinha K. Study of efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes when added to insulin therapy alone or with metformin. Abstrakt 373
9. Inzucchi SE, Nauck M, von Eynatten M et al. Lower risk of hypoglycemia in elderly type 2 diabetes patients when linagliptin is added to basal insulin: an exploratory analysis. Abstrakt 2-LB
10. Trautmann M, van Gaal L, Guerci B et al. Exenatide once weekly: sustained glycemic and weight control through 3 years compared with insulin glargine. Abstrakt 67
11. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared to glipizide when used in combination with metformin: 1 year interim analysis. Abstrakt 1061
12. Frederich R, Parikh SJ, Allen E et al. Early onset of increased hypoglycemic incidence with glipizide vs. saxagliptin in type 2 diabetes patients on metformin. Abstrakt 1151
13. Bader G, Schweizer A, Foley JE. Change in HbA1c after 24 weeks as a function of baseline HbA1c: comparison between vildagliptin and sulfonylurea in interventional clinical trials and real-life conditions. Abstrakt 1160
14. Raccah D, Ceriello A, Gourdy P et al. Meta-analysis of GLP-1 agonist lixisenatide use in patients insufficiently controlled with oral antidiabetic drugs suggests improves results in efficacy, hypoglycemia and weight gain. Abstrakt 1038
15. Wysham C, Blevins T, Arakaki R et al: Efficacy and safety of dulaglutide versus placebo and exenatide in type 2 diabetes (AWARD-1). Abstrakt 66
16. Umpierrez GE, Manghi EP, Povedano ST et al: Efficacy and safety of dulaglutide versus metformin in tpe 2 diabetes (AWARD-3). Abstrakt 69
17. Nauck MA, Weinstock RS, Umpierrez GE et al.: Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes (AWARD-5). Abstrakt 71
18. Reusch J, Stewart M, Perkins C et al. HARMONY-1 week 52 results: albiglutide vs. placebo in patients with type 2 diabetes mellitus not controlled on pioglitazone ±  metformin. Abstrakt 57-LB
19. Nauck M, Stewart M, Perkins C et al. HARMONY-2 week 52 results: albiglutide monotherapy in drug naïve patients with type 2 diabetes. Abstrakt 55-LB
20. Ahrén B, Stewart M, Cirkel D et al. HARMONY-3: 104 week effucacy of albiglutide compared to sitagliptin and glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin. Abstrakt 52-LB
21. Pratley RE, Stewart M, Cirkel D et al. HARMONY-4: 52 week efficacy of albiglutide vs. insulin glargine in patients with type 2 diabetes. Abstrakt 54-LB
22. Home P, Stewart M, Yang F et al. 52-week efficacy of albiglutide vs. placebo and vs. pioglityazone in triple therapy (background metformin and glimepiride) in people with type 2 diabetes: HARMONY 5 study. Abstrakt 58-LB
23. Martin A, Ye J, Johnson S, Patley RE. Treatment satisfaction with albiglutide and liraglutide in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral therapy. Abstrakt 1010
24. Leiter LA, Carr MC, Stewart M et al. Harmony 8: once weekly (OW) GLP-1 agonist albiglutide (albi) vs. sitagliptin (sita) in type 2 diabetes (T2D) pts with renal impairment (RI): week 26 results. Abstrakt 68
25. Hodge RJ, O´Connor-Semmes R, Lin J et al. GSK2374697, a long-acting GLP-1§ mimetic: first use of an AlbudAb in humans – pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability in healthy volunteers. Abstrakt 60-LB
26. Kang J, Choi S, Choi IY et al. HM11260C, a new generation long-acting GLP-1R agonist with a unique pharmacokinetic profile improves glucose control and GIP tolerability: a phase IIa clinical trial in type 2 diabetes mellitus. Abstrakt 59-LB
27. Addy C, Tatosian D, Hou XS et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamics effects of multiple-dose administration of omarigliptin, a novel once-weekly dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in obese subjects with and without type 2 diabetes. Abstrakt 1106
28. Heller SR, Korsatko S, Gurban J et al. Liradglutide as adjunct to insulin in type 1 diabetes: effects on glycemic control and safety in a randomized, double-blind, cross-over trial. Abstrakt 1007
29. Ogino J, Yoneda C, Jima K et al. Effects of the GLP-1 receptor agonist on fatty liover in patients with type 2 diabetes. Abstrakt 1000
30. Li Z, Xu F, Liu H et al. GLP-1 receptor agonist exenatide ameliorated hepatic steatosis through up-regulating SIRT1 and inhibiting lipogenesis. Abstrakt 1880
31. Ghazi T, Rink L, Sherr JF, Herold KC. Acute metabolic effects of GLP-1 analogue in type 1 diabetes. Abstrakt 1026
32. Kondo K, Satoh S, Inoue Y et al. Early liraglutide treatment improves β-cell function in patients with type 2 diabetes. Abstrakt 1028
33. Patel S, Heise T, Larbig M et al. The dipeptidykl peptidase-4 inhibitor linagliptin improves β-cell function and postprandial glucose in type 2 diabetes. Abstrakt 1138
34. Umapathysivam MM, Lee MY, Jones KL et al. The effect of prolonged glucagon-like peptide-1 receptor stimulation on gastric emptying and glycemia. Abstrakt 1032
35. Bugliani M, Syed F, Suleiman M et al. A local GLP-1 system in human pancreatic islets: the role of DPP-IV inhibition by MK-0626. Abstrakt 378
36. Funakoshi S. The effects of linagliptin, a DPP-4 inhibityor, in diabetic hemodialysis patie4nts assessed by CGM. Abstrakt 374
37. Hompesch M, Morrow L, Win K et al. Effect of a dual agonist on glucagon-like peptide-1/glucose-dependent insulinotropic peptide (MAR701) on insulin secretion rate and gastric emptying in healthy volunteers. Abstrakt 1001
38. Lao J, Hansen BC, Dimarchi R, Pocai A. Effect of GLP1R/GCGR dual agonist in monkeys. Abstrakt 1003
39. Jung SY, Kim JS, Choi IY et al. The novel long acting GLP-1/glucagon dual aghonist HM12525A reduces body weight and improves glycemic control in rodent models. Abstrakt 1041
40. www2.niddk.nih.gov/News/Calendar/PDPC2013.htm
41. Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 62:2595-2604, 2013
42. Kahn SE: Incretin therapy and islet pathology: a time for caution. Diabetes 62:2178-2180, 2013
43. Nyborg NC, Mølck AM, Madsen LW, Knudsen LB: The human GLP-1 analog liraglutide and the pancreas: evidence for the absence of structural pancreatic changes in three species. Diabetes 61:1243-1249, 2012
44. Meier JJ: GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes. Nature Rev Endocrinol 8:728-742, 2012
45. http://news.bms.com/press-release/astrazeneca-and-bristol-myers-squibb-announce-top-line-results-savor-timi-53-cardiovas
46. Weinstock RS, Umpierrez GE, Guerci B et al. Safety and efficacy of dulaglutide vs. sitagliptin after 104 weeks in type 2 diabetes. Abstrakt 1004
47. Johansen OE, Neubacher D, Seck T et al. Cardiovascular safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes: a pooled comprehensive analysis of prospectively adjudicated CV events in phase 3 studies. Abstrakt 376
48. Tziomalos K, Bouziana S, Pavlidis A et al. Prior treatment with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors is associated with favorable outcome in patients with acute ischemic stroke. Abstrakt 1194
49. Telez N, Pairo N, Nacher M et al: Ductal cells exposed to liraglutide in vitro. Abstrakt 206-LB.

Tabell 1. Sammanfattning av de studier inom AWARD- och HARMONY-programmen som redovisasdes på ADA. Denna tabell publiceras i kommande nr av DiabetologNytt. Mjukvaruscriptet på dagensdiabetes.se har svårt att publicera en tabell

Denna artikel är skriven av Bo Ahrén för DiabetologNytt

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt