En särskild grupp proteiner i kroppen spelar en nyckelroll vid omvandling till fettceller och inlagring av fett. Det visas i en ny studie vid Umeå universitet i samarbete med forskare vid Lunds universitet och Karolinska institutet. En variant av detta protein är hos människor kopplat till mer fett på kroppen men paradoxalt nog också till mindre förekomst av typ 2-diabetes.

– Den oväntade upptäckten ger en ökad förståelse för fettmetabolismen och kan på sikt öppna för nya vägar att behandla eller förebygga typ 2-diabetes, säger Håkan Hedman, adjungerad professor vid Umeå universitet.

LRIG-proteinet har tidigare studerats mest utifrån dess roll vid cancer, där man har kunnat se att varianten LRIG1 verkar ha en hämmande effekt på tumörutveckling.

Nu kan forskarna i Håkan Hedmans forskningsgrupp vid Umeå universitet se att samma variant, LRIG1, har stor betydelse för regleringen av fett i kroppen, dels vid omvandlingen till fettceller, dels vid inlagringen av fett i cellerna. I musceller där LRIG-proteinerna var genetiskt borttagna var också fettbildningen kraftigt nedsatt. Även i maskar kunde man se att LRIG1 hade en nyckelroll i fettinlagringen, något som tyder på att det är en grundläggande funktion som är bevarad genom evolutionen.

Även hos människor har en genetisk variation av LRIG1 koppling till fettbildning och kroppsvikt. Personer med vissa genetiska varianter av LRIG1 hade högre kroppsvikt, men förvånande nog samtidigt lägre risk för att utveckla diabetes typ 2. Normalt sett brukar annars högre kroppsvikt betyda större risk för typ 2-diabetes, så detta fynd var paradoxalt.

– Det verkar som att orsaken har att göra med storleken på personernas fettceller. LRIG1 ger fler men mindre fettceller och därmed visserligen mer fett och högre kroppsvikt. Men fler celler ger också bättre ämnesomsättning och därmed bättre blodsocker/insulinbalans än färre men större celler, säger artikelns försteförfattare Carl Herdenberg, doktorand vid Umeå universitet.

Forskarna går nu vidare med att närmare undersöka de molekylära mekanismerna bakom fynden. Ännu handlar det om grundforskning, men på sikt kan man ana en möjlig tillämpning i behandlingen och preventionen av diabetes typ 2 genom att utveckla nya läkemedel som verkar på LRIG-mekanismerna. 

Underlaget till studien är dels UK biobank i Storbritannien med nästan 400 000 deltagare för att studera kopplingen mellan LRIG1, vikt och diabetes, dels data från GENiAL-kohorten vid Karolinska Institutet med nästan 1000 deltagare för att studera kopplingen mellan LRIG1 och fettcellernas storlek.

Studien som leddes av Håkan Hedmans forskargrupp i samarbete med Roger Henriksson, Ola Billing och Simon Tuck vid Umeå universitet samt epidemiologiska forskare vid Lunds universitet och Karolinska institutet finansieras av Cancerfonden, Kempestiftelserna och Lions cancerforskningsfond i Norrland. Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Communications Biology.

Om den vetenskapliga publiceringen
LRIG proteins regulate lipid metabolism via BMP signaling and affect the risk of type 2 diabetes
Carl Herdenberg, Pascal M. Mutie, Ola Billing, Ahmad Abdullah, Rona J. Strawbridge, Ingrid Dahlman, Simon Tuck, Camilla Holmlund, Peter Arner, Roger Henriksson, Paul W. Franks & Håkan Hedman
Communications Biology

Press release

Abstract och pdf full text utan lösenord

https://www.nature.com/articles/s42003-020-01613-w

LRIG proteins regulate lipid metabolism via BMP signaling and affect the risk of type 2 diabetes

• Carl Herdenberg, 
• Pascal M. Mutie, 
• Ola Billing, 
• Ahmad Abdullah, 
• Rona J. Strawbridge, 
• Ingrid Dahlman, 
• Simon Tuck, 
• Camilla Holmlund, 
• Peter Arner, 
• Roger Henriksson, 
• Paul W. Franks & 
• Håkan Hedman 

Communications Biology volume 4, Article number: 90 (2021) Cite this article

Abstract

Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains (LRIG) proteins have been implicated as regulators of growth factor signaling; however, the possible redundancy among mammalian LRIG1, LRIG2, and LRIG3 has hindered detailed elucidation of their physiological functions. Here, we show that Lrig-null mouse embryonic fibroblasts (MEFs) are deficient in adipogenesis and bone morphogenetic protein (BMP) signaling. In contrast, transforming growth factor-beta (TGF-β) and receptor tyrosine kinase (RTK) signaling appeared unaltered in Lrig-null cells. The BMP signaling defect was rescued by ectopic expression of LRIG1 or LRIG3 but not by expression of LRIG2. Caenorhabditis elegans with mutant LRIG/sma-10variants also exhibited a lipid storage defect. Human LRIG1 variants were strongly associated with increased body mass index (BMI) yet protected against type 2 diabetes; these effects were likely mediated by altered adipocyte morphology. These results demonstrate that LRIG proteins function as evolutionarily conserved regulators of lipid metabolism and BMP signaling and have implications for human disease.

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt