EASD Wien dag 4

Sista dagen, idag blir det mycket metformin. Apropå det, glömde skriva igår att Elisabeth Mathiesen i Köpenhamn inte tillråder användande av metformin under graviditet eftersom metformin passerar placenta och kan påverka fostret. Vi väntar ju fortfarande på uppföljningsdata på barnen till mammor som använt metformin under graviditeten. Detta har utlovats från Rowan i Australien i åratal, att det dröjer gör mig lite misstänksam. Hon har redan publicerat data om fettfördelningen hos barnen, varför kommer aldrig data som utlovats om kognitiva funktioner? Tills vidare tycker jag inte det finns anledning att ändra nuvarande praktik att sätta ut metformin före graviditet och gå över till insulin. Insättning i sen graviditet skulle möjligen kunna försvaras, att fortsätta tidigare behandling och exponera fostret under embryogenesen verkar ur ett vetenskapligt perspektiv vara det potentiellt sämsta alternativet.

Nu till debatt om metformin

Michael Berger debate: Metformin: where is the evidence?

Debatten namngiven efter framlidne Michael Berger, EASD-president och redaktör för Diabetologia, känd för att vara mot allting som inte kom från Dusseldorf, följaktligen emot ökad användning av metformin.

Den gynnsamma positionen att vara för metformin innehas av Harald Lebovitz från New York. Kort tillbakablick av metformin: Syntetiserades 1957, först introducerad i England 1958, kom till Sverige 1963, i Canada 1972 och USA 1995. På den tiden kunde man göra placebokontrollerade studier vid diabetes så det var lätt för de Fronzo 1995 att visa att metformin sänker HbA1c med 1.4 %-enheter jf placebo vid diabetes typ 2. Andra studier finns, 0 tveksamhet. Angående hjärt-kärl (CV)-dödlighet visar substudien i UKPDS på överviktiga patienter att metformin reducerar kardiovaskulär dödlighet. Därutöver finns dock bara en prospektiv randomiserad studie av CV risk, HOPE-studien presenterad av Kooy 2009. Där jämfördes insulin + metformin med enbart insulin. Ingen effekt på dödlighet men en signifikant sänkning av CV-händelser med metformin. Utöver det en skog av hypotesgenererande observationsstudier som visar en association mellan metforminbehandling och lägre CV-dödlighet. Se dock nedan om GLINT-studien.
Angående metformin och cancer har vi än så länge bara registerdata som visar en association mellan metforminbehandling och lägre cancerförekomst. En prospektiv placebokontrollerad studie hos diabetespatienter är ju inte etiskt möjlig, vi får nöja oss med ett antal prospektiva studier vid olika cancerformer hos patienter utan diabetes, resultat kommer inom närmsta åren.

Rury Holman från Oxford har sedan uppgiften att påpeka svagheter i evidensen vilket också är ganska lätt. Angående glukossänkande effekt råder ingen oenighet. Att metformin har en viss viktreglerande effekt inte heller. Osäkerheten gäller kardiovaskulära effekter, enligt gängse kriterier ska det finnas minst två välgjorda RCT-studier för att tillåta slutsats, vi har bara en, UKPDS, och vi kommer heller inte att få fler, givet metformins ställning som förstahandsbehandling. Här kommer GLINT in, jag skrev om redan förra året, nu har man rekryterat 11834 patienter. Imponerande. GLINT är en Oxford-initierad och NHS-finansierad studie av kardiovaskulär sjukdom och död samt cancerförekomst hos patienter med förhöjt HbA1c utan att ha diabetes och /eller med multipla kardiovaskulära riskfaktorer. Placebo eller 2 g metformin ges. Enligt prof. Holman är faktiskt styrkan att hitta cancerskillnader minst lika stor som styrkan att hitta CV-skillnader. När dessa data presenteras kan det bli lika stort som UKPDS 1998. Uppföljningstid styrs av antal händelser men bör bli minst fem år. En liknande men öppen studie lär också planeras i Sverige.
Det är lätt att kritisera observationsstudier angående cancer men det känns ändå lugnt att kunna säga att cancer i alla fall inte ökar med metformin.
En bit ny information fick jag: i USA har det kommit 2 st ”citizens petitions” till FDA om att ADA bör sänka sin gräns för rekommenderat eGFR för metforminbehandling från nuvarande 60 till europeiska 30-45. FDA har svarat att underlaget är otillräckligt. Prof Lebovitz inflikade då att han och hans kollegor regelbundet använder metformin vid eGFR under 60.

Mötet slutar i allmän samstämmighet om att metformin bör fortsätta att vara världens mest förskrivna diabetesmedel.

Vidare till

Metformin: New insights into an old drug.

OK så mycket new insights blev det väl inte men väl konfirmering av kända effekter. Det är tidigare känt att metformin ökar GLP1-nivån och att det kan utgöra en stor del av effekten. Mark Horovitz från Australien visade nu att hos patienter med diabetes typ 2 sänker metformin marginellt men statistiskt signifikant fastande och postprandiell DPPIV-nivå. Alltså lätt DPPIV-hämning av metformin. Samtidigt ses, liksom vid tidigare studier, en rejäl postprandiell GLP1-stegring.
Slutsats: metformin kan ha en lätt DPPIV-hämmande effekt, har en tydlig GLP1-stimulerande effekt efter måltid, mekanismerna ej klarlagda.
En studie från Holland och en från Finland (presenterad av Jukka Koffert, ett namn jag skulle kunna tänka mig att ha i nästa liv!) visar att metformin påverkar glukosupptaget i tarmen. I båda studierna ökar glukosupptaget vilket är något förvånande, tidigare djurstudier har visat att glukosupptaget minskar men data ska tolkas som att glukosupptaget till tarmceller ökar, inte frisättningen till blodet. I den holländska studien spekuleras om att den ökade energiomsättningen i tarmcellerna kan bidra till den viktreglerande effekten.
Sen hör vi en grupp från Sydkorea som sällar sig till gruppen metformin-orsakar-laktatacidos-förnekare. Man påstår att det i alla fall av laktatacidos finns även vävnadsischemi vilket är en känd orsak till laktatstegring. I en regressionsanalys bortfaller då metforminbehandling som riskfaktor vilket inte är så konstigt. Den enda meningsfulla parametern i den situationen skulle vara metforminkoncentration i blod vilket som ni vet ingen har (utom vi på SUS förstås, skicka gärna prover!). Sen är det inte sant att alla laktatacidoser har ischemi. Jag har själv sett en psykiskt sjuk kvinna som i suicidsyfte tog 100 tabletter metformin 500 mg. Hon fick laktatacidos utan minsta tecken till vävnadsischemi.  Ergo vi fortsätter att anse att metfomin i sällsynta fall kan ge laktatacidos, praktiskt taget enbart som resultat av ackumulation i samband med akut njursvikt. Man behöver däremot inte som Giftinformationscentralen lansera ”istappsteorin”, att vem som helst som går gatan fram plötsligt kan drabbas av laktatacidos om man tar metformin.

Lite summering av svenska insatser

Inget av de stora prisen gick i år till någon svensk. Räknar man samman alla föreläsningar och moderatorskap hamnar man på en siffra som ligger c:a 10 % under förra årets. Är det en trend? Svårt att säga, vi kanske samlar oss inför EASD nästa år som åter hålls i Stockholm.
Jag har inte kunnat ta fram antalet svenska deltagare vid årets möte, går nog att hitta hos EASD om man är intresserad. Kan vara intressant att följa med tanke på ändrade regler för ersättning.

Slutsummering

Inga stora och viktiga milstolpestudier presenterades i år. Däremot som vanligt massor av ny och viktig information. Mitt viktigaste budskap: Många föreläsare hänvisar nu till att vi måste börja behandla bra från början och fortsätta behandla bra, både vid diabetes typ 1 och diabetes typ 2 (observera det medvetna undvikandet av ordet intensiv). Detta för att UKPDS och DCCT utan minsta tvivel visar att bra behandling från början ger färre komplikationer OCH att det finns ett glukosminne, alltså högt blodglukos fortsätter att kasta en skugga framför sig, kanske för alltid, vad gäller komplikationer. Man hör nu också allt oftare att icke-hypoglykemiskapande läkemedel kan/bör sättas in från början, gärna i kombination. Bernard Zinman, känd diabetesguru från Toronto uttrycker det som ”why wait?”. Jag hämtar som vanligt information från kristallkulan och ser att om fem år sätts metformin, inkretinbaserad behandling och SGLT2-blockare in direkt vid debut av diabetes typ 2 och man har då väldigt svårt att förstå att man ännu 2014 trodde på metoden ”treat-to-failure” alltså misslyckas med ett läkemedel i taget.

Nu lägger jag ihop datorn för denna gången, vi kanske ses i Stockholm 2015!

Auf wiedersehen

Anders Frid, för Diabetolognytt i Wien, doctor.frid@gmail.com