https://www.netdoktorpro.se/kardiologi/medicinska-oversikter/statiner/?utm_campaign=ND_26_11_PRO_Nyhetsbrev_10_hej_2&utm_medium=email&utm_source=Eloqua&details=ND_26_11_PRO_Nyhetsbrev_10_hej_2

 

Statinbehandling – effekt, biverkningar och kardiovaskulär prevention

Denna översikt ska ge en ökad förståelse för statiners verkningsmekanismer,

skillnad mellan olika statiner, statinernas roll i kardiovaskulär prevention och statiners potentiella biverkningar.

 

 

Olov Wiklund, Wallenberglaboratoriet, Sahlgrenska akademin, Göteborgs Universitet
Uppdaterare: Athena Adeli, Kardiolog på Karolinska Institutet

Statiner utvecklades under senare delen av 1900-talet och den första studien med kliniska end points, 4S, publicerades 1994, med mycket remarkabla resultat med upp till 30 procent reduktion av kardiovaskulära händelser och kardiell död i behandlingsgruppen. Sedan dess har statiner visats förebygga hjärt-kärlsjukdom i en lång rad studier med ett mycket homogent resultat med en riskreduktion på 20-30 procent i de flesta patientgrupper, i primär- och i sekundärprevention.

 

 

Indikationer för statinbehandling
• Etablerad kardiovaskulär sjukdom (koronarsjukdom, ischemisk stroke, perifer kärlsjukdom)
• Typ 2-diabetes
• Kronisk njursjukdom
• Ökad risk värderat med riskvärderingsinstrument, till exempel SCORE
• Familjär hyperkolesterolemi (LDL-kolesterol över 5,0 mmol/l)
• Kalkylerad risk för hjärt-kärldöd över fem procent med SCORE eller annat riskvärderingsinstrument

 

 

LDL-kolesterolmål vid statinbehandling
Statinbehandlingen bör styras mot målvärden för LDL-kolesterol och eftersom den absoluta behandlingsvinsten är större vid hög risk bör målvärdena anpassas efter risknivå:

Extrem risk (målvärde LDL <1,0 mmol/L)
Kardiovaskulär sjukdom med återkommande kärlhändelser trots maximalt tolerabel statinbehandling, eller sjukdom i flera kärlbäddar.

• Mycket hög risk (målvärde LDL <1,4 mmol/L och minst 50 % sänkning från utgångsvärdet)
Etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (sekundärprevention).
Diabetes med organskada, eller med tre eller fler större riskfaktorer samt typ 1-diabetes över 20 år.
Svår kronisk njursjukdom (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).
Familjär hyperkolesterolemi med kardiovaskulär sjukdom eller annan större riskfaktor.
SCORE2 eller SCORE2-OP ≥20 %

• Hög risk (målvärde LDL <1,8 mmol/L och minst 50 % sänkning)
Uttalad stegring av enstaka riskfaktor, till exempel totalkolesterol >8 mmol/L, LDL >4,9 mmol/L eller blodtryck ≥180/110 mmHg.
Familjär hyperkolesterolemi utan annan större riskfaktor.
Diabetes med duration över 10 år eller med en större riskfaktor.
Måttlig kronisk njursjukdom (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²).
SCORE2 eller SCORE2-OP ≥10 % men <20 %.

• Måttlig risk (målvärde LDL <2,6 mmol/L)

• Låg risk (målvärde LDL <3,0 mmol/L)

 

Diskussionen om huruvida statinbehandling ska styras av målvärden eller fasta doser har varit intensiv sedan de amerikanska riktlinjerna 2013. De flesta europeiska riktlinjer och specialister har hållit fast vid målvärden. ESC/EAS 2025 bekräftar 2019 års målvärden och betonar att de bör nås snabbare, med tidig kombinationsbehandling (statin och ezetimib) vid hög och mycket hög risk. Målvärden bedöms också ha stor betydelse för att motivera behandlingen och öka följsamheten.

 

Val av statin i klinisk praxis
Vilken statin som ska användas är beroende av önskad maximal effekt, pris, lokal behandlingstradition etc. Man bör använda en statin med vilken man kan förväntas nå aktuella målvärden. Börja med en dos som ger tillräcklig LDL-reduktion. Använd i första hand generika. Detta innebär till exempel att atorvastatin 80 mg oftast är förstahandsvalet i sekundärprevention. Registerstudier visar att statiner ofta ges i för låg dos och att man därmed inte når den skyddspotential som finns i behandlingen.
Vid eventuella tecken på statinbiverkan bör sambandet med statin analyseras noga. Omvärdera statinindikationen och om stark indikation föreligger lägg möda på att anpassa statinmedicineringen till patienten. Ge lägsta tolererade dos, eventuellt varannandagsdosering av potent statin, eventuellt i kombination med ezetimibe.

Praktiska råd och bakgrund till statinbehandling finns mera utförligt bland annat i aktuella riktlinjer från EAS/ESC.

 

Statiners verkningsmekanism
Alla statiner har samma principiella verkningsmekanism. De blockerar det hastighetsbegränsande enzymet i kolesterolsyntesen, HMG-Co-A-reduktas.
Detta är ett av de första stegen i den långa kedja av syntessteg som leder fram till kolesterol. Flera mellanliggande produkter vars syntes kan påverkas av statin har kopplats till potentiella biverkningar av statin. Detta gäller till exempel farnesyl-pyrofosfat och CoQ-syntes.

Schematisk presentation av kolesterolsyntesens alla steg.
De flesta statiner påverkar framför allt kolesterolsyntes i levern. En minskad syntes i levern signalerar för ett ökat behov av kolesterolupptag från plasma. Detta sker genom uppreglering av LDL-receptorer på levercellernas yta och ökad degradation av LDL i levern. Statiners koncentration i annan vävnad och i blod är i allmänhet mycket låg.

 

Lipodystrofi – skulle du känna igen sjukdomen?
Lipodystrofi är en sällsynt och ofta underdiagnostiserad sjukdom. Lär dig känna igen kliniska kännetecken som kan hjälpa dig att misstänka diagnosen.

 

Skillnader mellan olika statiner
Den första statinen utvecklades i Japan efter att man studerat svampar som har förmågan att reducera kolesterol för sin egen överlevnad. Man identifierade då en slags statin. Senare har flera statiner utvecklats och en rad olika statiner med olika egenskaper har tagits fram.

Ur praktisk synvinkel är det framför allt statinernas olika potens för kolesterolreduktion som är av betydelse. Med rekommenderade maxdoser kan LDL-reduktionen graderas, från minsta LDL-reduktion till högsta:
Fluvastatin < Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin

 

Relation mellan LDL-reduktion och dos för olika statiner. Adapterat från (8)
Handläggning av samsjuklighet inom HND-patienter – Delta i enkät om arbetssättet kring patienter med hjärtsvikt, kronisk njursjukdom och typ 2-diabetes
LDL-sänkande effekt

LDL-reduktionen är dosberoende. Som tumregel kan sägas att en fördubbling av dosen ökar kolesterolreduktionen med 6 procentenheter. De mest potenta statinerna reducerar LDL med 50-60 procent i högsta rekommenderade dos.
Utöver att sänka LDL-kolesterol reducerar statiner TG med 15-20 procent och höjer HDL med 5-10 procent.

 

En lång rad andra effekter har i experimentella studier knutits till statiner. Sådana effekter är till exempel:
• Antiinflammatoriska
• Antioxidativa
• reducerad cellproliferation
• förbättrad vaskulär funktion.

 

Den kliniska relevansen av dessa effekter är fortfarande oklar.
Halveringstid
Halveringstiden i plasma varierar betydligt mellan olika statiner, alltifrån fluvastatin och pravastatin med halveringstid i plasma på 2-4 timmar till atorvastatin och rosuvastatin med 20-30 timmars halveringstid.
Fett- och vattenlöslighet
Man diskuterar också lipid- respektive vattenlöslighet av olika statiner. Rosuvastatin och pravastatin är vattenlösliga medan övriga statiner i olika utsträckning är lipidlösliga. Någon betydelsefull klinisk skillnad relaterad till vattenlöslighet har inte visats.

Statiners effekt på kardiovaskulär risk
Statinbehandling har i stora randomiserade studier och meta-analyser visats minska risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär mortalitet i både primär- och sekundärprevention.

 

Evidens från kliniska studier
Efter den första stora studien med statiner (4S) har en lång rad kontrollerade studier genomförts med olika statiner i olika patientgrupper. Resultaten i olika studier och i olika studerade subgrupper är mycket konsistent med en omkring 20-30 procentig reduktion i kardiovaskulära händelser och i kardiovaskulär mortalitet.
Relativ och absolut riskreduktion
Den relativa riskreduktionen är oberoende av LDL-nivå och av total patientrisk. Samma relativa risk ses alltså i primär- och sekundärprevention. Detta innebär också att den absoluta riskreduktionen är större för patienter med mycket hög risk jämfört med individer med låg risk.
Genomförda statin-studier har sammanfattats i ett flertal metaanalyser och i dessa ser man likartade resultat i olika subgrupper relaterade till exempel kön, ålder, hypertoni och diabetes. I en metaanalys beräknades en relativ riskreduktion på 22 procent för varje millimol reduktion i LDL-kolesterol (2).

 

 

Relation mellan minskning av LDL-kolesterol och relativ reduktion av risk. Adapterat från (2)
Många studier är sekundärpreventiva och där är såväl relativ som absolut nytta uppenbar. I primärpreventiva studier är nyttan av statinbehandling inte lika uppenbar, men i en stor analys från Cochrane-institutet konstateras att även i primärprevention finns starkt stöd för nyttan av statinbehandling

Den relativa riskreduktionen ligger i samma storleksordning som för sekundärprevention, men den absoluta riskreduktionen blir förstås lägre som följd av en lägre risk. Den absoluta nyttan kan belysas av NNT under fem år, vilken för kombinationen dödlig och icke dödlig kranskärlssjukdom var 56 behandlade individer i primärprevention.

 

Klinisk nytta – sammanfattning
Sammanfattningsvis kan sägas att nyttan av statinbehandling är övertygande påvisad och att den relativa riskreduktionen är omkring 20 procent, medan dess absoluta riskreduktion i hög grad är beroende av patientens totala risk med betydande absolut riskreduktion i högriskgrupper men mindre absolut riskreduktion för patienter med låg total risk.

 

 

Biverkningar av statiner
Generellt är statiner säkra preparat och med få biverkningar.

Vanligast förekommande biverkningarna av statiner är:
• påverkan på leverenzymer
• muskelvärk

 

Övriga mera sällan rapporterade biverkningar, och med mera oklart samband med statin, är:
• mag-tarmbesvär
• trötthet
• hudsymtom
• ledbesvär
• sömnrubbningar

 

Förhöjda leverenzymer
Lätt förhöjda leverenzymer är vanligt förekommande vid statinbehandling, men ofta övergående. Leverenzymer bör kontrolleras i samband med att statiner sätts in och vid dosjustering. Däremot anses det inte nödvändigt med rutinmässiga kontroller under pågående behandling om inte symtom eller andra särskilda skäl finns.
Vid transaminasstegring upp till 4 ggr övre normalvärdet kan statinbehandling fortsätta men ALT-värdet bör följas upp. Isolerad ALT-stegring under statinbehandling har inte visats vara associerad med leverfunktionsstörning eller ökad risk för utveckling av leverskada. ALT-stegring på grund av leversteatos är inte någon kontraindikation för statinbehandling.

 

Muskelvärk som biverkan från statiner
Muskelsmärta finns väl beskrivet i samband med statinbehandling. Frekvensen av muskelsymtomen är dock mycket oklar. I randomiserade studier ser man ingen skillnad mellan behandlingsgrupp och placebo. I registerstudier och i observationsstudier är muskelbesvär inte ovanliga med symtomfrekvens mellan 10-15 procent.
Symtomen är ofta svårvärderade och samband med statinbehandling kan vara svår att fastställa. Enda sättet att övertygande påvisa samband med statinbehandling är att följa symptomen när statin sätts ut och med efterföljande ny provokation. Erfarenhetsmässigt kan symtomen lindras om man prövar en annan statin.
Vanligen föreligger ingen CK-stegring i samband med muskelbesvär och statinbehandling. Ibland föreligger en lätt CK-stegring. CK-stegringen bör då utvärderas i relation till andra orsaker till CK-stegring, framför allt ökad fysisk aktivitet. Vid måttlig CK-stegring kan statinbehandling fortsätta med CK-kontroller.
Vid uttalad CK-stegring (mer än tio gånger ULN) bör rabdomyolys misstänkas. Rabdomyolys är mycket ovanligt men allvarligt, potentiellt dödligt. Det karakteriseras av svår muskelsmärta, allmänpåverkan, myoglobinemi och myoglobinuri med risk för njursvikt.
Faktorer som generellt ökar risken för muskelbesvär är hög ålder, låg kroppsvikt, njur- eller leversjukdom, och interaktion med andra läkemedel. Många läkemedel som används av hjärtpatienter interagerar med statiner och kan öka risken för muskelbiverkan. Dessutom har, för vissa patienter, en ärftlig tendens till muskelbiverkan visats.

 

 

Diabetesrisk vid statinbehandling
Under senare år har en ökad risk för diabetes typ 2 konstaterats vid statinbehandling, men mekanismen är oklar. Riskökningen för diabetes är omkring tio procent, med högre risk hos äldre och för patienter med andra riskfaktorer som till exempel övervikt eller metabolt syndrom. Risken för diabetes bedöms dock inte överväga den minskade risken för kardiovaskulär sjukdom och död som erhålls av statin.

 

 

Källor
• Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383–1389.
– https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7968073/
• Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–1681. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067804/
• Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD004816. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440795/
• Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
– https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504418/
• ESC/EAS Task Force. 2025 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025. – https://academic.oup.com/eurheartj/article/46/42/4359/8234482
• Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227–3337.
– https://www.escardio.org/guidelines/clinical-practice-guidelines/all-esc-practice-guidelines/cvd-prevention/
• Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082–e1143. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586774/
• Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther. 2010;35(2):139–151. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456733/
• Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. Lancet. 2022;400(10355):832–845. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36049498/
• Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735–742. – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20167359/

 

 

Läs hela nyhetsbrevet med tabeller och fina illustrativa figurer

https://www.netdoktorpro.se/kardiologi/medicinska-oversikter/statiner/?utm_campaign=ND_26_11_PRO_Nyhetsbrev_10_hej_2&utm_medium=email&utm_source=Eloqua&details=ND_26_11_PRO_Nyhetsbrev_10_hej_2

 

_______________________

Uppdatering 261110

AHA-kongressen: Studie väcker frågan om äldre kan sluta med statiner
En ny studie i New England Journal of Medicine talar för att äldre utan hjärtsjukdom

ofta bör kunna sluta med statiner.

 

MEN studiens upplägg och slutsatser möter kritik.

Äldre personer har ofta flera kroniska sjukdomar och behandlas därför med ett stort antal preparat, så kallad polyfarmaci.

Det kan öka risken för biverkningar, läkemedelsinteraktioner och svårigheter att följa behandlingen. Att regelbundet ompröva läkemedelsbehandlingen och avsluta behandlingar där nyttan inte överväger riskerna bör därför vara en viktig del av äldrevården.

Mot den bakgrunden är det angeläget att veta om äldre personer utan hjärtsjukdom som tar statiner verkligen har någon nytta av dessa läkemedel. Statinrena tillhör de vanligast förekommande läkemedelsgrupperna hos äldre.

 

 

En ny randomiserad studie i New England Journal of Medicine, STREAM, ger nu visst stöd för att äldre utan hjärtsjukdom bör kunna sluta med läkemedlen. Studien presenterades vid den amerikanska hjärtkongressen AHA häromdagen och publicerades samtidigt i New England Journal of Medicine.

I STREAM undersökte forskare vad som hände när äldre personer avslutade statinbehandling som de fått i förebyggande syfte.

Den omfattade 1 880 personer som var minst 70 år gamla och hade minst två kroniska sjukdomar, men ingen känd hjärt-kärlsjukdom. Medelåldern var 77,5 år. Deltagarna lottades till att antingen avsluta eller fortsätta med statiner. Forskarna undersökte sedan risken för hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller död oavsett orsak.

Studiens huvudsyfte var att undersöka om statinutsättning inte var väsentligt sämre än fortsatt behandling under två år, så kallad non-inferiority eller ”icke-underlägsenhet”. Det primära effektmåttet var den genomsnittliga tid som deltagarna levde utan att drabbas av någon av de studerade händelserna.

Skillnaden mellan grupperna uppgick till två veckor till fördel för fortsatt behandling. Detta låg dock inom den på förhand fastställda marginalen på 5,2 veckor som forskarna accepterade för att bedöma utsättningen som icke-underlägsen.

Därmed uppfyllde statinutsättning alltså studiens statistiska kriterium för icke-underlägsenhet.

 

 

Samtidigt inträffade i absoluta tal fler hjärtinfarkter, strokefall och dödsfall bland dem som slutade med statiner.

Under en medianuppföljning på omkring två år drabbades 12,7 procent av deltagarna i utsättningsgruppen av någon av dessa händelser, jämfört med 9,2 procent bland dem som fortsatte behandlingen. Skillnaden motsvarar 3,5 procentenheter.

 

 

 

Kritik mot slutsatserna

Resultaten har väckt kritik från bland annat Ulrich Laufs, professor i kardiologi vid universitetssjukhuset i Leipzig.

1. I en kommentar på det tyska kardiologisällskapets webbplats ifrågasätter han studiens statistiska upplägg.

 

Framför allt vänder han sig mot den relativt stora försämring som forskarna accepterade för att kunna visa icke-underlägsenhet.

 

2. Det sammansatta utfallsmåttet var 38 procent högre bland dem som slutade med statiner, trots att studien formellt uppfyllde sitt primära mål.

 

3. Han menar också att uppföljningstiden var för kort för att tillräckligt väl fånga de långsiktiga riskerna med att avsluta statinbehandlingen.

 

 

Ulrich Laufs menar därför att studien inte visar att det är säkert för äldre patienter med flera samtidiga sjukdomar att sluta med statiner.

 

 

Inte grund för nya rekommendation
Även Rita Redberg, professor i kardiologi vid University of California, San Francisco, och en av studiens medförfattare, framhåller att den ökade förekomsten av hjärt-kärlhändelser är viktig.

 

 

I en kommentar publicerad av American Heart Association konstaterar hon att resultaten inte ger stöd för någon generell rekommendation om att äldre patienter ska avsluta sin statinbehandling.

Samtidigt anser Redberg att det för många äldre utan tidigare hjärt-kärlhändelser kan vara säkert att sluta. Hon betonar att beslutet bör fattas individuellt av patient och läkare tillsammans.

 

 

Studien visade heller inga tydliga fördelar med utsättning när det gällde exempelvis livskvalitet, muskelsmärta eller fallolyckor.

Resultaten gäller enbart patienter som behandlas med statiner för primärprevention.

De kan alltså inte överföras till patienter som redan haft exempelvis hjärtinfarkt eller stroke, där nyttan av statinbehandling är väl dokumenterad.

 

Från www.lakemedelsvarlden.se press release

Nils Bergeå

____________________

 

 

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt