Forskare hittar nya genetiska orsaker till diabetes hos spädbarn
Forskare har hittat nya genetiska orsaker till diabetes hos spädbarn – i en del av genomet som historiskt sett har förbisetts i genetiska studier.
Fram till nyligen har den mesta forskningen undersökt orsaker till sjukdom i ”kodande” gener – de som producerar proteiner.
Nu har akademiker vid University of Exeter och deras internationella samarbetspartners funnit att DNA-förändringar i två gener som istället skapar funktionella RNA-molekyler är en orsak till diabetes.
RNA spelar olika roller i kroppen, inklusive att reglera gener och påverka hur genetisk information ”läses” och tolkas.
I ett arbete som stöds av National Institute for Health and Care Research (NIHR Exeter Biomedical Research Centre och Exeter NIHR Clinical Research Facility) använde teamet genomsekvensering, en metod som läser alla bokstäver i en persons DNA. De fann att förändringar i två gener som kallas RNU4ATAC och RNU6ATAC var orsaken till autoimmun neonatal diabetes hos 19 barn. Barnen i studien identifierades genom University of Exets arbete med att erbjuda gratis genetisk testning till barn som tros ha genetiska former av diabetes över hela världen.
Neonatal diabetes är en sällsynt form av diabetes som uppstår inom de första sex månaderna i livet och orsakas av genetiska förändringar. Att förstå orsaken öppnar upp potentialen för nya behandlingar och bättre vård. Forskningen bidrar också till att ge mer insikt i de möjliga orsakerna till sällsynta sjukdomar, som drabbar en av 17 personer.
Studien ledande docent Elisa De Franco, vid University of Exeter Medical School, sa: ”För första gången fann vi att DNA-förändringar i icke-proteinkodande gener orsakar neonatal diabetes. Detta visar vikten av icke-proteinkodande gener och deras potential att orsaka sjukdom hos människor. Med upp till hälften av individer med sällsynta sjukdomar som för närvarande lever utan diagnos, kan utforskandet av icke-kodande DNA ge svar för familjer med sällsynta tillstånd”
Forskarna fann att de 19 barnen alla hade en autoimmun form av diabetes, där immunförsvaret attackerar insulinproducerande betaceller som reglerar blodsockret. Detta förekommer även vid typ 1-diabetes. Teamet använde toppmoderna laboratorie- och beräkningsmetoder för att analysera barnens prover och fann att mutationen i de två icke-kodande generna orsakade störningar i cirka 800 andra gener, många kopplade till immunförsvaret.
Dr Matthew Johnson, Senior Research Fellow vid University of Exeter och medförfattare till studien, sa: ”Detta fynd är viktigt eftersom det belyser att en eller flera av dessa 800 gener har en central roll i utvecklingen av autoimmun diabetes och skulle kunna avslöja ny biologi och potentiella läkemedelsmål för vanligare typ 1-diabetes.
”Även om tillståndet som orsakas av dessa genetiska förändringar är sällsynt, ger det oss unika möjligheter att studera de vägar som leder till autoimmuna former av diabetes hos människor, vilket ger oss en inblick i hur typ 1-diabetes kan utvecklas”.
Studien har titeln ”Bialleliska varianter i de icke-proteinkodande minor spliceosomkomponenterna RNU6ATAC och RNU4ATAC orsakar syndromisk monogen autoimmun diabetes” och publicerades i American Journal of Human Genetics och kommer att presenteras av Dr James Russ-Silsby vid konferensen för European Society of Human Genetics i Sverige i juni.
Tidskriftsreferens:
Johnson, M. B., et al. (2026). Bialleliska varianter i de icke-proteinkodande mindre spliceosomkomponenterna RNU6ATAC och RNU4ATAC orsakar syndromisk monogen autoimmun diabetes. The American Journal of Human Genetics. DOI:10.1016/j.ajhg.2026.02.017. https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(26)00081-9
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(26)00081-9https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(26)00081-9
Källa: News Medical, University of Exeter
Nyhetsinfo
Läs hela artikeln pdf open source
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(26)00081-9https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(26)00081-9
Summary
Non-protein-coding genes are emerging as critical contributors to the etiology of rare diseases, providing key insights into human biology and uncovering novel disease mechanisms. We identified 7 individuals from 4 families with early-onset diabetes (diagnosed aged <5 years) and immune dysregulatory features caused by bi-allelic variants in RNU6ATAC. RNU6ATAC encodes a small nuclear RNA (snRNA) that acts as a catalytic component of the minor spliceosome, a protein-RNA complex that mediates the splicing of ∼700 genes containing U12/minor-type introns. Variant screening of the other 64 minor spliceosome genes in 276 infants with diabetes identified 12 unrelated individuals with bi-allelic disease-causing variants in RNU4ATAC. Bi-allelic pathogenic RNU4ATAC variants are known to cause a variable spectrum of clinical features, which until now did not include diabetes. Clinically, 12/19 RNU6ATAC/RNU4ATAC affected individuals had additional immune dysregulatory features, and 50% of individuals tested were islet-autoantibody positive, strongly supporting an autoimmune etiology for their diabetes. RNA sequencing (RNA-seq) in 3 individuals with bi-allelic RNU6ATAC variants showed a pattern of intron retention in U12-intron-containing genes similar to that seen in RNU4ATAC individuals (n = 3), supporting a shared disease mechanism. Analysis of affected individuals’ transcriptomic, methylation, and immune data revealed impaired B cell development and maturation. We conclude that bi-allelic RNU6ATAC variants cause a syndrome of early-onset autoimmune diabetes and immune dysregulation. We further show that infancy-onset diabetes is a feature of RNU4ATAC-opathy. Our work highlights the important role of two snRNAs critical to minor spliceosome function in immune system regulation, providing insights into the pathogenesis of autoimmune diabetes.
www red DiabetologNytt