Case report av första fallet som behandlats med Teplizumab i Norden

 

 

Sammanfattning (Abstract)

Klinisk typ 1 diabetes föregås av utveckling av autoantikroppar mot de insulinproducerande cellerna i bukspottskörteln.

Idag kan vi via screening i studier hitta barn med flera diabetesautoantikroppar med normal OGTT (stadium 1) alternativt IGT (stadium 2).

 

Ett nytt läkemedel, Teplizumab, har visats kunna skjuta upp övergången från stadium 2 till stadium 3 (kliniskt utvecklad typ 1 diabetes) i snitt med 2 år.

Första patienten i Norden har nu fått Teplizumab och gjort första uppföljande kontrollen 3 månader efter behandlingen.

Vid denna uppföljning har OGTT normaliserats och HbA1c sjunkit. Patienten har återgått till stadium 1 efter att ha varit i stadium 2, och fortsätter att följas.

 

 

Inledning

 

Klinisk typ 1 diabetes föregås av utveckling av autoantikroppar mot antigen i de insulinproducerande cellerna i bukspottskörteln: insulin (IAA) glutamatdekarboxylas (GADA), insulinoma-associerat protein 2 (IA-2A) och zinktransportör 8 (ZnT8A). Multipla autoantikroppar, dvs mer än en typ av autoantikroppar, anses idag vara ett förstadium till klinisk typ 1 diabetes och sjukdomen kan nu delas in i följande stadier:

 

Stadium 1:

mer än en diabetesassocierad autoantikropp med normal glukostolerans.

 

Stadium 2:

mer än en diabetesassocierad autoantikropp med nedsatt glukostolerans (Tabell 1; saknas, kommer i juni nr av DiabetologNytt).

 

Stadium 3:

kliniskt utvecklad typ 1 diabetes med glukosvärden som vid diabetes i enlighet med WHOs kriterier med eller utan symtom (1)(2) (Tabell 1).

 

 

Stadium 1 och 2 är prekliniska, där personen fortfarande är asymtomatiskt. Dessa stadier kan vi idag hitta genom screening. Idag görs screening och uppföljning av barn och ungdomar i studier, där vi i studien iT1D (Information, uppföljning och Tidig diagnos av typ 1 Diabetes) följer och stadieindelar barn med flera autoantikroppar, dvs stadium 1 och 2 typ 1 diabetes. Ett nytt läkemedel, Teplizumab, har visats kunna skjuta upp övergången från stadium 2 till stadium 3 i snitt med 2-3 år (3).

 

Teplizumab är en monoklonal antikropp riktad mot CD3 på T-lymfocyter. Det minskar den autoimmuna destruktionen av insulinproducerande β-celler genom att öka andelen reglerande T-celler och trötta ut CD8+ T-celler och CD4+ T-celler i perifert blod. Detta leder till en minskning i aktivitet av autoreaktiva T-lymfocyter, vilket i sin tur leder till att progressionen av destruktionen av betaceller förlångsammas (4).

 

Teplizumab är godkänt sedan november 2022 av FDA i USA, därefter även i UK, från 8 års ålder och sedan januari 2026 även av EMA men ännu inte genomgått bedömning via TLV eller NT-råd i Sverige. Teplizumab, kan dock redan idag ges genom sk Managed access program, vilket innebär att det bekostas av läkemedelsbolaget om enskild licens söks via läkemedelsverket. Vi vill med denna case report beskriva första patientfallet som behandlats med Teplizumab i Norden.

 

 

Fallbeskrivning

 

Det rör sig om en 16-årig pojke som är tidigare frisk och som via den så kallade TRIAD-studien (Three Autoimmune diseases, screening av autoimmunitet mot diabetes, celiaki och autoimmun thyreoidit) screenats för diabetesautoantikroppar juni 2023.

Man fann där att han var i första provet positiv för IAA, GADA, IA2A och ZnT8A i screeningmetoden ADAP, och bekräftat positiv i radio binding assay (RBA) för IA2A, GADA och ZnT8A.

Konfirmerande prov i oktober samma år bekräftade positivitet för GADA, IA2A och ZnT8. HbA1c var då 35 mmol/mol.

 

 

Vid första besöket i T1D i juli 2025 var han fortsatt positiv för IA2A och ZnT8A i RBA men GADA kunde inte längre mätas. HbA1c var normalt på 35 mmol/mol, men OGTT visade gränsvärde för fasteglukos (6,6 mmol/L), förhöjt glukos vid 60 min (11,2 mmol/L), 90 min (12,4 mmol/L) och 120 min (8,8 mmol/L). CGM som sattes i 14 dagar efter OGTT visade 5% värden över 7,8 mmol/L. Baserat på OGTT bedömdes detta som IGT, dvs stadium 2 typ 1 diabetes.

 

Patienten informerades om möjlighet till att erhålla Teplizumab via Managed Access Program, och efter diskussion, tydlig information om läkemedlets effekt att kunna fördröja stadium 3 typ 1 diabetes samt om biverkningar valde familjen att tacka ja.

Innan behandling kunde erbjudas kontrollerades vaccinationsstatus. Man tog även serologier för Hepatit B, C, CMV, EBV samt HIV för vilka han var negativ i förutom EBV där han var pos för IgG. Likaså togs Quantiferontest som utföll negativt.

 

Teplizumab kunde startas i slutet av oktober -25, ca 3 månader efter att vi konstaterat stadium 2 typ 1 diabetes. Patienten hade innan behandling ett HbA1c som högst på 38 mmol/L. Läkemedlet gavs enligt gällande protokoll dvs som daglig intravenös infusion i 14 dagar varav de första 5 dagarna upptrappning av dos, via perifer venkateter som byttes vid behov. Behandlingen gavs på förmiddagarna via barnmedicinsk dagvårdsmottagning måndag till fredag och via barnavdelning lördag till söndag. Premedicinering i form av antihistamin, ibuprofen samt ondansetron gavs under upptrappningsfasen.

Prover kontrollerades inför behandling, dag 1, 3, 5, 8, 11 samt extra vid behov. Som förväntat sjönk lymfocyterna till som lägst 0,6, dvs aldrig till så låga att man behövde pausa behandlingen. Vidare fick han kortvarigt illamående dag 5 timmarna efter första fulla dosen givits, vilket vek efter en extra dos ondansetron. Inga andra biverkningar observerades och lymfocyterna var helt normaliserade 4 veckor efter behandlingen.

CGM två veckor direkt efter infusionen visade ett medelvärde på 6,4 mmol/L och 13% värden över 7,8 mmol/L, vilket indikerar ytterligare försämring av betacellskapaciteten under de tre månader som gått från den första mätningen, och en kvarstående stadium 2 typ 1 diabetes.

 

Vid uppföljande besök tre månader efter avslutad behandling uppmättes ett HbA1c på 35 mmol/mol. OGTT hade normaliserats, så när som på ett lätt förhöjt faste-glukos (5,7/8,6/10,3/8,4/6,5 mmol/L). CGM visade 9% värden över 7,8 mmol/L. Definitionsmässigt har patienten inte stadium 2 typ 1 diabetes längre, utan har återgått till stadium 1. Han kommer fortsatt följas via iT1D var 3:e månad med HbA1C där han vid vartannat besök kommer göra en OGTT första 2 åren och därefter fortsatt HbA1C var 3:e månad men med OGTT årligen.

 

 

Diskussion

 

Således var vår patient i stadium 2 och kunde erbjudas Teplizumab via Management Access Program som första patient i Norden. Mycket lite biverkningar sågs, och logistiken kring behandlingen fungerade bra. Vanliga biverkningar som beskrivits för läkemedlet är hudutslag, illamående, lymfopeni samt leverpåverkan. Andra mer ovanliga biverkningar är cytokinfrisättningssyndrom, serumsjuka, angioödem och bronkospasm.

Vid uppföljande kontroll efter behandlingen ser man glädjande att glukosvärdena vid OGTT nu är helt normala. Även om man inte kan utesluta att ett barn med stadium 2 skulle kunna återgå till stadium 1 även utan behandling, tyder den höga andel värden som uppmättes via CGM i anslutning till behandlingen att vår patient snarare var på väg att utveckla en stadium 3 inom kort. Därför är det rimligt att anta att tillbakagången till stadium 1 beror på behandlingseffekt. Fortsatt uppföljning kommer att vara viktigt för att utvärdera behandlingseffekt och säkerställa en tidig diagnos av en eventuell kommande stadium 3 typ 1 diabetes.

 

 

Slutsats

 

Via screening och stadieindelning kan man hitta individer som befinner sig i stadium 2 typ 1 diabetes. Dessa kan i dagsläget erbjudas Teplizumab via ett Management access program, om de är över 8 år, i väntan på TLVs beslut. Förhoppningsvis kommer ytterligare terapimöjligheter inom en snar framtid.

 

 

Referenser

 

 

1.     Sims, EK et al. (2021). Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 3;13(583):eabc8980.

2.     Haller, MJ. (2024). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics 97 (6): 529–545

3.     Herold, Kevan C et al (2019). An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. The New England Journal of Medicine 381 (7).

4.     Zaitoon, D. and Zaitoon, H. (2025). Teplizumab for stage 2 type 1 diabetes: a new era in pediatric diabetes prevention. European Journal of Pediatrics 184:664.

 

 

 

Anna Friborg, doktorand, Helena Elding Larsson, prof, VO barnmedicin, Skånes universitetssjukhus och Inst för kliniska vetenskaper Malmö, Lunds universitet.

anna.friborg@med.lu.se

elena.elding_larsson@med.lu.se

 

 

Inskickat till red

 

 

 

Nyhetsinfo

 

Aktuell tabell 1 kommer i sin helhet i juni nr av DiabetologNytt

 

 

 

LÄS MER

Teizeild monoklonal antikropp godkänt inom EU för T1DM i stadium 2

Bromsa TD1DM innan den brutit ut är snart en möjlighet. Press release

 

 

www red DiabetologNytt