Prognosen vid typ 1 diabetes (T1D) har påtagligt förbättrats under senare år till följd av bättre behandling såväl av glukosmetabol kontroll som av olika riskfaktorer, men även till följd av nya tekniska hjälpmedel, ökade patientkunskaper samt en bättre strukturerad diabetesvård.

Trots detta utvecklar en del, men inte alla, T1D patienter olika diabeteskomplikationer efter lång diabetesduration. Några undgår dock att utveckla komplikationer eller senarelägger dessa på ett sätt som vi inte helt förstår. Detta belystes i ett föredrag vid EndoDiabetes mötet i Linköping den 26–28 mars 2025, vilket är sammanfattad.

 

 

Inom medicinen finns det alltid en biologisk variation av egenskaper (organfunktion) och sjukdomsframkallande mekanismer. Detta innebär att personer som drabbas av samma sjukdomsagens kan uppvisa ibland betydande variation och olika fysiologiska och patofysiologiska svar, vilka kan kvantifieras och studeras. Medan klinisk forskning av naturliga skäl är inriktad på att förstå sjukdomsmekanismer, risker, prognos samt effekter av insatt behandling så kan helt annan forskning mer ha sitt fokus på faktorer som är associerade med att vissa individer undgår förväntade sjukdomseffekter trots en riskfaktorbörda och omfattande samsjuklighet. Denna forskning bygger på att man kunnat identifiera avvikande, ja rent av extrema fenotyper, som trots en hög riskbelastning inte utvecklar sjukdom och befarande komplikationer [1], vilka kan kallas ”escapers”.

 

Insulinbehandling vid typ 1 diabetes (T1D) har nu funnits tillgänglig under mer än 100 år, och även genomgått en omfattande teknisk och terapeutisk utveckling som är väl känd och beskriven [2]. Detta har medfört att prognosen efterhand blivit alltmer förbättrad och risken för tidigare fruktade diabeteskomplikationer minskat, men fortfarande förekommer. En intressant frågeställning är varför vissa patienter med T1D synbarligen undgår att utveckla kardiovaskulära komplikationer, nefropati eller grav retinopati trots en mycket lång diabetesduration, ofta mer än 30–50 år. Bland dessa patienter finns många som erhöll sin insulinbehandling före introduktion av renare och mindre antigent (rekombinant) humaninsulin på 1980-talet.

 

 

Internationella studier avseende frihet från diabeteskomplikationer
I en tidig amerikansk studie av 73 T1D patienter följda i mer än 40 år fann man att 59% var fria från njursjukdom och 21% fria från hypertoni (med dåtida definitioner). Hela 79% hade inga kardiovaskulära komplikationer, med något fler män än kvinnor utan sådana manifestationer [3].

 

Mest kända är säkert uppföljningsstudier vid Joslin Diabetes Centre i USA där man givit medaljer till T1D patienter som överlevt med eller utan komplikationer i numera upp till 80 år [4,5]. Det finns i dagsläget cirka 1000 sådana patienter som klarat sig trots 50 års T1D duration, varav även några svenska patienter erhållit medalj genom sina behandlande läkare som forskat på Joslin Diabetes Centre, bl.a. Carl-David Agardh, Lund-Malmö. Genom åren har ett flertal artiklar analyserat och diskuterat olika potentiella skyddsmekanismer bland dessa medaljerade T1D patienter, bl.a. en viss kvarstående beta-cellfunktion med därav medföljande begränsad insulinproduktion [6]. Andra mekanismer har berört egenskaper hos HDL kolesterol [7] samt retinol-bindande protein 3 [8]. Nyligen har man även publicerat resultat av kognitiva tester samt neuro-imaging av dessa patienter som klarat sig länge med eller utan komplikationer [9].

 

Även i Storbritannien har man från British Diabetes Association (BDA) delat ut medaljer till långlivade T1D patienter som klarat sig trots mer än 50 års T1D diabetesduration, den s.k. ”Golden Years´ Cohort” [10]. Man fann observationellt att dessa patienter kännetecknades av normalt kroppsmasseindex, låga insulindoser samt förhöjt HDL kolesterol [10]. Tyvärr saknas dock biobanksresurser för de flesta av de brittiska patienterna till skillnad från Joslin kohorten. Dock har man i en substudie från ”Golden Years´Cohort” funnit att en förändrad omsättning av adiponektin återfinns hos vissa av dessa patienter [11].
Dessa fynd i två kohorter inspirerade Edwin Gale, redaktör för Diabetologia, att 2009 skriva en översikt ”How to survive diabetes” där han skiljer mellan ”survivors” (som överlever komplikationer), ”delayers” (som får vänta länge men till slut drabbas av komplikationer), och sanna ”escapers” (som aldrig verkar drabbas av allvarliga diabeteskomplikationer, fr.a. makrovaskulära sådana eller diabetesnefropati) [12].
Slutligen kan nämnas att man i den finska FinnDiane kohorten av T1D patienter kunna följa 729 av dessa med mer än 50 års diabetesduration, varav 15% angavs vara fria från allvarliga diabeteskomplikationer [13].

 

Svenska studier av T1D patienter fria från allvarliga diabeteskomplikationer trots lång duration
Sedan Karl Petrén, professor i medicin, startade insulinbehandling vid lasarettet i Lund i maj 1923, och publicerade sina resultat 1927 [14, 15] har insulinbehandling kunnat erbjudas till svenska patienter i linje med nationella och internationella kliniska erfarenheter och riktlinjer. En första uppföljning av prognos hos insulinbehandlade barn och ungdomar genomfördes 1954 av Gunnar Engleson, barnläkare i Lund [16], vilket följdes av en mer omfattande studie 1960 av Sven Johnsson, internmedicinare i Malmö [17]. Johnsson följde upp 33 patienter med diabetesdebut före 40 års ålder vilka insjuknat 1922–1935 samt 97 patienter utifrån samma definition vilka insjuknat 1936–1945. Medeldiabetesdurationen för den första patientgruppen var 26,5 år (21–35 år) och för den andra gruppen 15,9 år (10–21 år). I den första gruppen hade 82% ingen eller endast lindrig diabetesretinopati, och i den andra gruppen 67% vid uppföljningen, vilket kan indikera en påverkan av överlevnadsselektion i den förstnämnda fallserien [17]. Just den dåliga prognosen avseende överlevnad för T1D patienter födda under 1930- och 1940-talen, jämfört med kontrollgrupper kunde visas av Elin Dybjer i hennes avhandling där ett delarbete byggde på en registeruppföljning i mer än 60 år av värnpliktsmönstrande unga män födda 1934 till 1943 som mönstrade vid södra mönstringskontoret i Kristianstad 1959–1961 [18], en kohort först skapad av Sven E Nilsson, internmedicinare i Jönköping (Figur 1, www saknar mjukvara för att publicera figur, kommer i nästa nr av DiabetologNytt).

 

Undantag fanns dock, och i två fallbeskrivningar, en av Folke Lithner, internmedicinare i Umeå [19], samt en av duon Carl Brechter, internmedicinare i Trelleborg, samt Jörgen Malmquist, internmedicinare i Malmö [20], kunde man beskriva T1D patienter med 55 respektive 53 års diabetesduration och utan tecken till allvarliga diabeteskomplikationer trots ketostendens [19]. En hypotes om bevarad beta-cellfunktion framfördes som möjlig förklaring [20].

 

I Linköping tog Johnny Ludvigsson, barnläkare, initiativ till en tidig T1D kohort av patienter (n= 269) som insjuknat i slutet av 1960-talet och därefter (Linköping Diabetes Complications Study), varvid man kunnat påvisa en över tid allt bättre prognos och minskad risk för bl.a. diabetesnefropati [21]. I ett nutida samarbete försöker vi följa upp de patienter från kohorten som undgått allvarliga diabeteskomplikationer där preliminära data talar för ungefär en liknande eller rent av högre andel jämfört med den finska studien [13].

 

I Jönköpings län genomförde nämnde Sven E Nilsson en långtidsuppföljning av T1D patienter i den s.k. JÖNDI studien där man fann att 16% (män 12%, kvinnor 20%) av diabetespatienterna efter 50 år hade inga mera uttalade förändringar i ögon, perifera nerver eller njurar [22]. Av dessa hade ingen heller haft hjärtinfarkt, angina pectoris eller stroke.
Sammantaget indikerar detta, baserat på historiska kohorter att runt en av sex-sju T1D patienter undgått allvarliga diabeteskomplikationer, således svenska ”escapers”, värda att studera närmare. Dock fanns det i Nationella Diabetes Registret (NDR) ett material av 1023 T1D patienter med mer än 50 års diabetesduration där det i en publikation 2017 kunde anges att hela 31% saknade tecken på allvarliga diabeteskomplikationer. Den glykemiska kontrollen var emellertid av fortsatt klinisk betydelse för att undvika makrovaskulära, men inte mikrovaskulära, komplikationer vid en fortsatt registeruppföljning av dessa identifierade T1D patienter från hela landet [23].

 

Kartläggning av möjliga skyddsmekanismer bland svenska T1D patienter
För nu 15 år sedan framfördes i Läkartidningen synpunkten att det vore värdefullt att närmare studera dessa ”escapers” bland T1D patienter som undgår mer allvarliga diabeteskomplikationer [24]. Målet skulle kunna vara att en identifikation av möjliga skyddsmekanismer skulle kunna leda fram till utveckling av nya protektiva läkemedel, som komplement till idag existerande behandling syftande till glykemisk kontroll samt kontroll av olika riskfaktorer vid T1D som blodtryck, lipider, och trombosbenägenhet. Detta ledde fram till lanseringen av PROLONG studien under ledning av Valeriya Lyssenko, diabetesforskare i Malmö och Bergen, och Peter M Nilsson. Denna studie rekryterade T1D ”escapers”, men även en mindre grupp patienter med tecken till tidiga komplikationer, från flera svenska centra, och efterhand även från danska och norska centra (DIALONG kohorten), sammanlagt nära 500 T1D patienter. Kartläggning sker av olika potentiella skyddsmekanismer, bl.a. på levernivå i form av vissa nukleotider [25] samt även genetiska markörer [26]. För närvarande pågår en omfattande analys av vissa proteinmönster som är associerade med skyddseffekter i relation till diabeteskomplikationer. Planer finns även på att närmare kunna bestämma graden av insulinkänslighet hos dessa ”escapers”. Detta skulle kunna göras med användande av s.k. clamp-teknik.

 

 

ESCAPER studien i Malmö
I Malmö pågår en omfattande kartläggning av T1D ”escapers” från patientlistor vid SUS i Malmö-Lund under ledning av Anders Gottsäter, internmedicinare, och Peter M Nilsson, tillsammans med en arbetsgrupp där även Valeriya Lyssenko och en rad andra specialister ingår. Ett första manus har tagits fram av Ola Ekström, internmedicinare i Malmö, där karakteristik av de första 90 deltagarna redovisas [27]. Hittills har 116 T1D patienter med diabetesduration >30 år kommit för en omfattande kardiovaskulär och metabol kartläggning samt MRI av hjärta-aorta inom en subgrupp. Även två andra kliniska ”escaper” fenotyper ingår i denna ESCAPER studie, däribland en grupp med feta individer som har normal hjärtfunktion, blodtryck och glukosmetabol kontroll, samt en grupp med svårt njursjuka patienter utan tecken till ateroskleros. Planer finns på att analysera proteinprofiler (OLINK) på ett liknande sätt som i PROLONG. Studien har uppburit stöd av Hjärt- och Lungfonden.

 

Jakten på skyddsmekanismer som förklaring till T1D ”escaper” fenomenet
Det finns ett flertal tänkbara förklaringar till ”escaper” fenomenet vid T1D, och inte bara betingade av strikt biologiska mekanismer [28] även om dessa kan utgöra mediatorer för andra viktiga inflytanden (Figur 2, www saknar mjukvara för att publicera figur, kommer i nästa nr av DiabetologNytt). Möjligen kan det finnas skyddande genetiska faktorer, eller att farliga gener, associerade med risk för komplikationer, är avstängda (s.k. ”loss-of-function” genetik). En ytterligare möjlighet skulle kunna vara att några faktorer från tidiga livsskeden (fosterliv, tidig barndom) skulle kunna bidra till skyddseffekter.

En viktig aspekt kan vara patientens personlighet och mentala styrka för att stå emot många år av sjukdomsbörda, vilket kan tynga ner andra patienter i depression. Detta hänger ihop med olika sätt att förhålla sig till sjukdomsstress och livshändelser (coping) som även kan influeras av patientens sociala bakgrund, utbildningsnivå och sociala nätverk till stöd och hjälp i utsatta situationer. Slutligen bör inte förglömmas att även slumpmässiga variationer kan innebära att vissa patienter dragit en ”vinstlott” och undgår eller senarelägger sina komplikationer trots ibland bristande glykemisk kontroll och närvaro av riskfaktorer.
En utmärkt aktuell översikt över biologiska mekanismer som satts i samband med skydd mot komplikationer vid T1D kom 2024 från Joslin-gruppen, i samarbete med en finsk gästforskare Daniel Gordin [28]. Där listas såväl systemiska som vävnadsspecifika skyddsfaktorer, varav många har samband med inflammationsreglering och vaskulära mekanismer. I en studie från Malmö har man funnit förhöjda nivåer av antikroppar mot methylglyoxal-modifierat Apolipoprotein B100 och en ApoB100 peptid hos T1D patienter som trots lång sjukdomsduration inte uppvisar tecken till koronar ateroskleros [29]. Detta visar att lipidmetabola förändringar kan ingå bland potentiella skyddsmekanismer. Bland möjliga skyddsfaktorer mot diabetesneuropati trots lång sjukdomsduration har en studie angivit en mer gynnsam lipidsammansättning samt lägre alkoholintag, men ingen skillnad i glykemisk kontroll, jämfört med kontrollpatienter [30].

Det finns även T1D kohorter med patienter som haft sin sjukdom länge där ansvariga forskare inbjuder andra forskare till samarbete för att utnyttja biobanksresurser för kartläggning av skyddsmekanismer, varav en i Nederländerna [31].

 

Sammanfattning
Typ 1-diabetes med lång duration men utan större komplikationer erbjuder en klinisk modell för undersökning av förmodade skyddsmekanismer. Det finns flera kohorter för att utforska dessa mekanismer, inklusive Joslin-medaljörerna, PROLONG, FinnDiane, ESCAPER, etc. om dessa också har biobankresurser (dock ej tillgängligt i Golden Year’s Cohort, Storbritannien)

Kvarvarande betacellsfunktion eller bättre lipidsammansättning kan vara en del av förklaringen, mot en genetisk bakgrund. En hypotes är att kronisk inflammation är nedreglerad hos T1D ”escapers” på grund av genetisk påverkan av leverfunktionen, eller inverkan av mer välbalanserad och hälsosam magtarm-mikrobiota.

Slutligen, ifall möjliga protektiva mekanismer kan identifieras genom fortsatt forskning på T1D ”escapers” så skulle dessa mekanismer kunna utgöra ett substrat för att utveckla framtida läkemedel för prevention av diabeteskomplikationer vid T1D [32] som komplement till dagens terapeutiska läkemedelsarsenal.

 

 

Peter M Nilsson, seniorprofessor/expert,

Inst. Kliniska vetenskaper Malmö, Lunds universitet.

 

 

Vid önskemål om att ta del av föreläsarbilderna från mitt föredrag under EndoDiabetes 2025 mötet,

v.g. maila peter.nilsson@med.lu.se

 

 

Referenser
1. Laurent S, Boutouyrie P, Cunha PG, Lacolley P, Nilsson PM. Concept of Extremes in Vascular Aging. Hypertension. 2019; 74(2):218-228.
2. Hirsch IB, Juneja R, Beals JM, Antalis CJ, Wright EE. The Evolution of Insulin and How it Informs Therapy and Treatment Choices. Endocr Rev. 2020; 41(5):733–55.
3. Paz-Guevara AT, Hsu TH, White P. Juvenile diabetes mellitus after forty years. Diabetes. 1975; 24(6):559-65.
4. Sun JK, Keenan HA, Cavallerano JD, Asztalos BF, Schaefer EJ, Sell DR, et al. Protection from retinopathy and other complications in patients with type 1 diabetes of extreme duration: the Joslin 50-year medalist study. Diabetes Care. 2011; 34(4):968-74.
5. Vinik A. The question is, my dear Watson, why did the dog not bark?: the Joslin 50-year medalist study. Diabetes Care. 2011; 34(4):1060-3.
6. Yu MG, Keenan HA, Shah HS, Frodsham SG, Pober D, He Z, et al. Residual β cell function and monogenic variants in long-duration type 1 diabetes patients. J Clin Invest. 2019; 129(8):3252-3263.
7. Vaisar T, Kanter JE, Wimberger J, Irwin AD, Gauthier J, Wolfson E, et al. High Concentration of Medium-Sized HDL Particles and Enrichment in HDL Paraoxonase 1 Associate with Protection from Vascular Complications in People with Long-standing Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2020; 43(1):178-186.
8. Yokomizo H, Maeda Y, Park K, Clermont AC, Hernandez SL, Fickweiler W, et al. Retinol binding protein 3 is increased in the retina of patients with diabetes resistant to diabetic retinopathy. Sci Transl Med. 2019; 11(499): eaau6627.
9. Shah HS, DeSalvo MN, Haidar A, Jangolla SVT, Yu MG, Roque RS, et al. Characterization of cognitive decline in long-duration type 1 diabetes by cognitive, neuroimaging, and pathological examinations. JCI Insight. 2025; 10(5): e180226.
10. Bain SC, Gill GV, Dyer PH, Jones AF, Murphy M, Jones KE, et al. Characteristics of Type 1 diabetes of over 50 years duration (the Golden Years Cohort). Diabet Med. 2003; 20(10):808-11.
11. Prior SL, Tang TS, Gill GV, Bain SC, Stephens JW. Adiponectin, total antioxidant status, and urine albumin excretion in the low-risk ”Golden Years” type 1 diabetes mellitus cohort. Metabolism. 2011; 60(2):173-9.
12. Gale EA. How to survive diabetes. Diabetologia. 2009; 52(4):559-67.
13. Harjutsalo V, Barlovic DP, Gordin D, Forsblom C, King G, Groop PH; FinnDiane Study Group. Presence and Determinants of Cardiovascular Disease and Mortality in Individuals with Type 1 Diabetes of Long Duration: The FinnDiane 50 Years of Diabetes Study. Diabetes Care. 2021; 44(8):1885-1893.
14. Petrén KA. Statistical Evidence of the Value of Insulin. Br Med J. 1927; 2(3491):1019–20.
15. Nilsson PM. När insulinbehandlingen kom till Sverige – via Danmark. Läkartidningen 13-14/ 2021.
16. Engleson G. Studies in diabetes mellitus. Acta Paediatr Suppl (Upps). 1954; 43(97):1-162.
17. Johnsson S. Retinopathy and nephropathy in diabetes mellitus: comparison of the effects of two forms of treatment. Diabetes. 1960; 9:1-8.
18. Dybjer E, Dahl Aslan AK, Engström G, Nilsson ED, Nägga K, Nilsson PM, Hassing LB. Type 1 diabetes, cognitive ability and incidence of cardiovascular disease and death over 60 years of follow-up time in men. Diabet Med. 2022; 39(8): e14806.
19. Lithner F. Diabetes of excessively long duration with only minor manifestations of long-term diabetic complications. Acta Med Scand. 1978; 203(1-2):143-4.
20. Brechter C, Malmquist J. Insulin-requiring diabetes mellitus of sixty years’ duration without significant late manifestations. Acta Med Scand. 1981; 210(3):239–40.
21. Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist HJ, Ludvigsson J. Declining incidence of severe retinopathy and persisting decrease of nephropathy in an unselected population of Type 1 diabetes-the Linköping Diabetes Complications Study. Diabetologia. 2004; 47(7):1266-1272.
22. Nilsson SE, Nilsson MS, Nilsson ED, Nilsson PM. Långtidsöverlevnaden vid diabetes har successivt förbättrats. Lång sjukdomsduration kan ge information om protektiva möjligheter. Läkartidningen 2005; 102(28–29):2066–70.
23. Adamsson Eryd S, Svensson AM, Franzén S, Eliasson B, Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S. Risk of future microvascular and macrovascular disease in people with Type 1 diabetes of very long duration: a national study with 10-year follow-up. Diabet Med. 2017; 34(3):411-418.
24. Lyssenko V, Nilsson PM. Kartläggning av skyddsfaktorer vid typ 1-diabetes har börjat. Vissa patienter tycks skyddade mot sena komplikationer – flera studier pågår. Läkartidningen 2012; 109:744–745.
25. Jain R, Özgümüş T, Jensen TM, du Plessis E, Keindl M, Møller CL, …Lyssenko V. Liver nucleotide biosynthesis is linked to protection from vascular complications in individuals with long-term type 1 diabetes. Sci Rep. 2020; 10(1):11561.
26. Özgümüş T, Sulaieva O, Jessen LE, Jain R, …. Nilsson PM, Lyssenko V. Reduced expression of OXPHOS and DNA damage genes is linked to protection from microvascular complications in long-term type 1 diabetes: the PROLONG study. Sci Rep. 2021; 11(1):20735.
27. Ekström O, Arheden H, Christensson C, Engström G, Hedström E, Kennbäck C, Laucyte-Cibulskiene A, Lyssenko V, Löndahl M, Magnusson M, Melander O, Nilsson PM, Gottsäter A. The ESCAPER Study – exploring protective mechanisms against cardiovascular disease in subjects at high risk: Rationale, study protocol and first results. Scand Cardiovasc J 2025 (2nd revision).
28. Yu MG, Gordin D, Fu J, Park K, Li Q, King GL. Protective Factors and the Pathogenesis of Complications in Diabetes. Endocr Rev. 2024; 45(2):227-252.
29. Sveen KA, Bech Holte K, Svanteson M, Hanssen KF, Nilsson J, Bengtsson E, et al. Autoantibodies Against Methylglyoxal-Modified Apolipoprotein B100 and ApoB100 Peptide Are Associated with Less Coronary Artery Atherosclerosis and Retinopathy in Long-Term Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021; 44(6):1402-1409.
30. Azmi S, Ferdousi M, Kalteniece A, Petropoulos IN, Ponirakis G, Alam U, et al. Protection from neuropathy in extreme duration type 1 diabetes. J Peripher Nerv Syst. 2021; 26(1):49-54.
31. Aanstoot HJ, Varkevisser RDM, Mul D, Dekker P, Birnie E, Boesten LSM, et al; Dutch Type 1 Diabetes Biomarker group. Cohort profile: the ’Biomarkers of heterogeneity in type 1 diabetes’ study-a national prospective cohort study of clinical and metabolic phenotyping of individuals with long-standing type 1 diabetes in the Netherlands. BMJ Open. 2024; 14(6): e082453.
32. Perkins BA, Lovblom LE, Lanctôt SO, Lamb K, Cherney DZI. Discoveries from the study of longstanding type 1 diabetes. Diabetologia. 2021; 64(6):1189-1200.

 

 

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt