Förra veckan publicerades en studie i PNAS där KI-forskare funnit en mekanism som kan förklara den försämrade sårläkningen vid diabetes. 
 
Forskarna tror att den identifierade signalvägen kan bli ett attraktivt nytt mål för behandling av diabetiska fotsår. V
 

Forskare vid Karolinska Institutet har identifierat en mekanism som kan förklara den försämrade sårläkningen vid diabetes, som kan leda till diabetiska fotsår. Studien publiceras i tidskriften PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences. Hos möss med diabetes förbättrades sårläkningen när den identifierade signalvägen blockeras.

Diabetiska fotsår är en komplikation vid diabetes och utgör ett stort medicinskt, socialt och ekonomiskt problem. Livstidsrisken för en person med typ 1- eller typ 2-diabetes att utveckla fotsår är ungefär 15 procent. Behandlingsalternativen är idag begränsade eftersom kunskapen om hur såren uppstår är ofullständig.

Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat en signalväg mellan celler, som spelar en viktig roll för den försämrade sårläkningen vid diabetes. Fynden publiceras i en studie i den vetenskapliga tidskriften PNAS och förhoppningen är att resultaten ska kunna leda till nya behandlingar.

Signalväg kallad Notch

Den identifierade signalvägen kallas Notch och aktiveras av interaktioner mellan så kallade Notch-receptorer (Notch1-4) och deras målmolekyler på intilliggande celler. Signalvägen är sedan tidigare känd för att vara involverad i celldelning, cellförflyttning och uppbyggnad av nya blodkärl.

I den nu publicerade studien såg forskarna att signaleringen via receptorn Notch1 var överaktiverad i hudprover från patienter med diabetes och i hudprover från musmodeller av diabetes typ 1 och 2. Mekanismen för detta undersöktes genom försök i odlade hudceller. Forskarna såg då att höga glukosnivåer bidrar till att signalvägen hålls aktiverad.

Forskarna har också undersökt hur sårläkningen påverkas när signalvägen blockeras. Detta gjordes genom att diabetiska möss gavs blockerande substanser lokalt på sina hudsår, och genom att studera diabetiska möss som modifierats genetiskt så att signalvägen är inaktiverad i de yttre hudcellerna.

Attraktivt mål för behandling

Det visade sig att hämning av Notch1-signalering förbättrade sårläkningen hos diabetiska djur, men inte hade någon effekt på sår hos icke-diabetiska djur.

Sergiu-Bogdan Catrina

Sergiu Catrina. 

– Våra resultat tyder på att det här är ett attraktivt nytt mål för behandling av diabetiska fotsår. Substanser som påverkar den här cellulära signaleringen finns redan utvecklade för användning vid andra sjukdomstillstånd, säger Sergiu Catrina, docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet, och studiens huvudförfattare.

Forskningen finansieras av anslag från Vetenskapsrådet, Familjen Erling-Perssons Stiftelse, Stockholms läns landsting (ALF), Karolinska Institutet, Strategiska forskningsprogrammet i diabetes, American Liver Foundation, Bert Von Kantzows stiftelse, Svenska Läkaresällskapet och Cancerfonden.

Publikation

”Triggering of a Dll4–Notch1 loop impairs wound healing in diabetes”

https://www.pnas.org/content/early/2019/03/15/1900351116

Triggering of a Dll4–Notch1 loop impairs wound healing in diabetes

Xiaowei Zheng, Sampath Narayanan, Vivekananda Gupta Sunkari, Sofie Eliasson, Ileana Ruxandra Botusan, Jacob Grünler, Anca Irinel Catrina, Freddy Radtke, Cheng Xu, Allan Zhao, Neda Rajamand Ekberg, Urban Lendahl, and Sergiu-Bogdan Catrina

PNAS published ahead of print March 18, 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1900351116

Significance

Diabetic foot ulcerations (DFUs) represent a major medical and economic problem with still-unclear pathogenic mechanisms.

The Notch pathway plays a pivotal role in cell differentiation, proliferation, and angiogenesis, processes that are profoundly disturbed in diabetic wounds. Notch signalling is activated upon interactions between membrane-bound Notch receptors (Notch 1–4) and ligands (Jagged 1–2 and Delta-like 1, 3, 4).

Here, we report that a specific positive Delta-like 4–Notch1 feedback loop is activated by high glucose levels and specifically impairs wound healing in diabetes. Local inhibition of Notch signalling in experimental wounds using chemical and genetic approaches markedly improves healing exclusively in diabetic, but not in nondiabetic, animals, making Notch1 signalling an attractive locally therapeutic target for the treatment of DFUs.

Abstract

Diabetic foot ulcerations (DFUs) represent a major medical, social, and economic problem. Therapeutic options are restricted due to a poor understanding of the pathogenic mechanisms.

The Notch pathway plays a pivotal role in cell differentiation, proliferation, and angiogenesis, processes that are profoundly disturbed in diabetic wounds. Notch signaling is activated upon interactions between membrane-bound Notch receptors (Notch 1–4) and ligands (Jagged 1–2 and Delta-like 1, 3, 4), resulting in cell-context-dependent outputs.

Here, we report that Notch1 signaling is activated by hyperglycemia in diabetic skin and specifically impairs wound healing in diabetes. Local inhibition of Notch1 signaling in experimental wounds markedly improves healing exclusively in diabetic, but not in nondiabetic, animals.

Mechanistically, high glucose levels activate a specific positive Delta-like 4 (Dll4)–Notch1 feedback loop. Using loss-of-function genetic approaches, we demonstrate that Notch1 inactivation in keratinocytes is sufficient to cancel the repressive effects of the Dll4–Notch1 loop on wound healing in diabetes, thus making Notch1 signaling an attractive locally therapeutic target for the treatment of DFUs.

  • Nyhetsinfo
  • www red DiabetologNytt

 

 

FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks