Forskare har i en ny studie identifierat hur dygnsrytmer i hjärnans celler styr när på dygnet möss blir hungriga och svarar på hormon som reglerar aptiten. Forskarna hoppas att dessa resultat så småningom kan bana vägen för att förstå hur sömnbrist och skiftarbete leder till fetma och typ 2-diabetes. Artikeln publiceras i den vetenskapliga tidskriften Cell Metabolism.
 

Illustation av en gen

Varje cell i kroppen uppvisar molekylära rytmer på cirka 24 timmar, så kallade ”cirkadianska” rytmer. Dessa styrs av rytmer i så kallade klockgener och har visat sig vara viktiga för att reglera ämnesomsättningen. Möss som helt saknar en molekylär dygnsrytm utvecklar fetma, typ 2-diabetes och det metabola syndromet. Den molekylära dygnsrytmen har också visat sig interagera med kosten, då möss som utsätts för en fettrik kost börjar äta den vid en tid på dygnet när de vanligtvis ska vila och sova. Hittills har det emellertid varit okänt i vilken mån som dessa fenomen styrs av rytmer i hjärnans nervceller.

Manipulera nervceller

I den nya studien samarbetade forskare från Uppsala universitet och Northwestern University i Chicago för att studera effekten av att på genetisk väg ta bort den molekylära dygnsrytmen i specifika nervceller i hypotalamus på möss. Denna del av hjärnan finns också hos människor och alla andra ryggradsdjur och är bland annat inblandad i att styra sömn, temperaturreglering, energiomsättning och födoämnesintag.

Studien leddes av Jonathan Cedernaes, läkare och forskare vid institutionerna för medicinska vetenskaper och neurovetenskap vid Uppsala universitet, tillsammans med professor Joseph Bass vid Northwestern University i Chicago.

- Vi fann att avsaknaden av en funktionell dygnsrytm i hypotalamus resulterade i att mössen åt betydligt mer på dagen än möss med en normal dygnsrytm i hjärnan. Vi såg även att denna onormala rytm i födointaget ledde till en försämrad ämnesomsättning hos dessa möss, bland annat i form av försämrad insulinkänslighet, ansamling av fettmassa och viktuppgång. Detta kan delvis ha orsakats av störda rytmer i vävnader runtom i kroppen, till följd av det mycket avvikande mönstret i mössens födointag, säger Jonathan Cedernaes.

Begränsat födointag

Att begränsa födointaget till ett kortare tidsfönster under den aktiva delen av dygnet har visat sig kunna förbättra ämnesomsättningen, även hos människor. Forskarna testade därför även effekten av detta.

- Vi såg att två veckor med kortare möjlighet till dagligt intag av kalorier, ledde till att mössens ämnesomsättning i princip normaliserades. Vi vet att dygnsrytmer runt om i kroppens olika vävnader hamnar ur fas vid till exempel skiftarbete och jetlag. Våra resultat belyser möjligheten att kunna motverka negativa effekter av dygnsrytmer som är specifikt störda i hjärnan, genom att kontrollera faktorer såsom när på dygnet man äter, säger Jonathan Cedernaes.

Tidigare forskning har visat att hjärnan svarar på hunger- och mättnadshormon som cirkulerar i kroppen och som stiger och sjunker vid fasta eller efter måltider och även uppvisar egna dygnsrytmer. Ett sånt hormon är leptin, som signalerar mättnad efter måltider. Genetisk brist på detta hormon ger okontrollerad viktuppgång hos en liten andel människor.

Motverka hunger

I den aktuella studien fann forskarna att leptin bara kunde motverka hunger på vissa tider på dygnet. Leptin verkar på en rad nervceller i hjärnan, varav några uttrycker proteinet AgRP. Forskarna fann att dessa nervceller har en dygnsrytm som påverkar hur kroppen producerar blodsocker. Det är känt att AgRP-cellerna reglerar hunger genom att svara på hormonet leptin. Den nya studien visar att AgRP-cellerna har dygnsrytmer i elementära biologiska processer som kan styra hur dessa nervceller kan reglera hunger på olika tider på dygnet. Därtill visar studiens resultat att AgRP-cellerna behöver en intakt molekylär dygnsrytm för att kunna svara normalt på hormonet leptin, som är nödvändigt för att människor ska kunna bibehålla en normal vikt på sikt.

- Våra resultat utgör ett första steg för att förstå hur rytmer i specifika nervceller i hjärnan kontrollerar vår ämnesomsättning och hunger. Vi människor är utvecklade för att äta och bearbeta mat på dagen, men i dagens samhälle störs ofta dessa rytmer av diverse faktorer, såsom sömnbrist, skiftarbete, obegränsad tillgång till energi- och sockerrik föda, samt ljusexponering sent på kvällen, säger Jonathan Cedernaes.

- Egentligen är det mycket fascinerande att de flesta av oss normalt sett nästan uteslutande blir hungriga under ett begränsat antal timmar på dygnet när vi också vanligtvis är vakna. Vår förhoppning är att ytterligare insikt kring detta kan hjälpa oss att motverka negativa effekter till följd av exempelvis skiftarbete, såsom ofördelaktig viktuppgång.

Källa: Pressmeddelande från Uppsala universitet

Nyhetsinfo

Länk till publikationen:

Transcriptional basis for rhythmic control of hunger and metabolism within the AgRP neuron

 2019 Feb 18. pii: S1550-4131(19)30063-4. doi: 10.1016/j.cmet.2019.01.023. [Epub ahead of print]

Transcriptional Basis for Rhythmic Control of Hunger and Metabolism within the AgRP Neuron.

Cedernaes J1Huang W2Ramsey KM2Waldeck N2Cheng L3Marcheva B2Omura C2Kobayashi Y2Peek CB2Levine DC2Dhir R4Awatramani R5Bradfield CA6Wang XA7Takahashi JS8Mokadem M9Ahima RS10Bass J11.

Abstract

The alignment of fasting and feeding with the sleep/wake cycle is coordinated by hypothalamic neurons, though the underlying molecular programs remain incompletely understood. Here, we demonstrate that the clock transcription pathway maximizes eating during wakefulness and glucose production during sleep through autonomous circadian regulation of NPY/AgRP neurons. Tandem profiling of whole-cell and ribosome-bound mRNAs in morning and evening under dynamic fasting and fed conditions identified temporal control of activity-dependent gene repertoires in AgRP neurons central to synaptogenesis, bioenergetics, and neurotransmitter and peptidergic signaling. Synaptic and circadian pathways were specific to whole-cell RNA analyses, while bioenergetic pathways were selectively enriched in the ribosome-bound transcriptome. Finally, we demonstrate that the AgRP clock mediates the transcriptional response to leptin. Our results reveal that time-of-day restriction in transcriptional control of energy-sensing neurons underlies the alignment of hunger and food acquisition with the sleep/wake state.

www red DiabetologNytt

FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks