1. Kunskap är numera känd inom professionen och också hos patienter om den lätt ökad risken för normoglykemisk ketoacidos med allmänpåverkan. Den kunskapen saknades 2013, då observationsstudien börjar. 
 
2. I Sverige följer vi rekommendationer från Läkemedelsverket sedan snart ett år om att undvika skriva ut SGLT2-hämmare till patienter med fotsår eller känd arteriell insufficiens. Uppkommer sådana problem så utsätts SGLT2-hämmaren
 
3. Utifrån ovan så bör risken för dessa komplikationer vara lägre vid en studie 2019-2021, och lägre än i observationsstudien från 2013. Detta år saknade vi information  och kunskap. 
 
Kommentar 
www red DiabetologNytt
 
Diabetesläkemedel ökade risken för amputation, skriver Helene Wallskär på www.lakemedelsvarlden.se
SGLT2-hämmare fördubblade risken för amputation av nedre extremiteter i en stor nordisk diabetesstudie.
 
SGLT2-hämmare är en grupp av läkemedel för behandling vid diabetes typ 2 som sänker blodsockernivån genom att öka njurarnas glukosutsöndring.
 
Det har på senare år kommit en rad studier om dessa läkemedels förmåga att skydda mot olika diabeteskomplikationer, liksom om deras biverkningsrisker, som Läkemedelsvärlden rapporterat om.
 
Nu presenterar forskare vid Karolinska institutet tillsammans med nordiska kollegor en ny stor studie som till skillnad från mycket av tidigare forskning belyser läkemedlen i praktisk användning.
 
Den aktuella studien, som publicerats i den vetenskapliga tidskriften BMJ, visar att patienter som fick SGLT2-hämmare löpte högre risk än patienter som fick en annan läkemedelstyp för amputationer av ben, tår och fötter.
 
– Samtidigt ska man komma ihåg att randomiserade kliniska försök har visat att SGLT2-hämmare kan skydda mot hjärt-kärlsjukdomar och även skydda njurarna. Det måste också vägas in när man gör behandlingsval i den kliniska verkligheten, säger studiens försteförfattare Peter Ueda, post doc vid institutionen för medicin på Karolinska institutet och AT-läkare på Södersjukhuset i Stockholm.
 
Studien var ett samarbetsprojekt mellan forskare på Karolinska institutet, Statens serum institut i Danmark, universitetet NTNU i Norge och det svenska nationella diabetesregistret NDR.
 
I undersökningen användes flera nationellt heltäckande register med information om läkemedelsanvändning, sjukdomar och annan data om drygt 34 000 patienter i Sverige och Danmark 2013-2016.
 
Syftet var att studera sambandet mellan användning av SGLT2-hämmarna dapagliflozin, kanagliflozin och empagliflozin och sju potentiella biverkningar som tidigare har kopplats till läkemedelsklassen. Som jämförelse användes en patientgrupp som fick GLP1-receptoragonister, en annan läkemedelsklass för behandling av typ 2-diabetes. Analyserna tog hänsyn till ett stort antal faktorer som kan tänkas påverka de studerade riskerna.
 
Resultatet visar att användning av SGLT2-hämmare gav dubbelt så hög risk för amputation av nedre extremiteter som GLP1-receptoragonister. I SGLT2-gruppen drabbades 2,7 på 1 000 av denna sällsynta men allvarliga komplikation, i kontrollgruppen 1,1 på 1 000.
 
SGLT2-hämmare ökade också risken för ketoacidos, syraförgiftning, vilket är ett tidigare uppmärksammat problem med dessa läkemedel.
 
Däremot sågs inget statistiskt samband mellan SGLT2-hämmare och frakturer, akuta njurskador, allvarliga urinvägsinfektioner, blodproppar (venös tromboembolism) eller akuta inflammationer i bukspottkörteln.
 
Forskarna bakom studien framhåller också att eftersom detta var en observationsstudie, så bevisar den inte ett orsakssamband mellan SGLT2-hämmare och amputationsrisk. Redan diabetessjukdomen i sig ökar amputationsrisken eftersom sjukdomen kan försämra funktionen hos perifera blodkärl och bland annat ge svårläkta sår som till slut leda till amputation av ben, fötter eller tår.
 
Det finns dock sedan tidigare resultat från en klinisk studie av SGLT2-hämmaren kanagliflozin som även den visar på att behandlingen ytterligare kan öka amputationsrisken. En möjlig orsaksmekanism som har diskuterats är att SGLT2-hämmare skulle kunna försämra cirkulationen i extremiteterna  genom sin urindrivande verkan som minskar blodvolymen.
 
Vad bör då diabetes typ 2-patienter och deras läkare ta till sig av de nya resultaten om SGLT2-hämmarnas biverkningsrisker? Och hur ska de vägas mot de resultat som visar på skyddseffekter för hjärta och njurar?
 
Den aktuella studien publiceras exempelvis bara några dagar efter en klinisk studie som visade att SGLT2-hämmaren dapagliflozin (Forxiga) jämfört med placebominskade risken för hjärtsvikt.
– Det gäller att försöka göra en sammanvägd bedömning av all litteratur mot bakgrund av de individuella riskerna för den enskilda patienten, svarar Peter Ueda.
 
– Om det till exempel gäller en person med en förhöjd grundrisk för hjärt-kärlsjukdom kan SGLT2-hämmarnas hjärt-kärlskyddande effekter kanske ha särskilt stor betydelse och motivera att man väljer den behandlingen.
 
Vår studie kan i så fall ses som en påminnelse om vikten av att monitorera patienten med tanke på cirkulationsproblem i ben och fötter. Och som patient är det också viktigt att komma ihåg att man kan göra mycket själv för att förebygga problem genom att vara fysiskt aktiv, inte röka, äta hälsosamt och vara noga med den förebyggande fotvården.
 
Peter Ueda framhåller också att fortsatt forskning behövs om SGLT2-hämmarnas olika effekter.
– Jag tror personligen inte att de ännu har funnit sin optimala plats i behandlingen av diabetes typ 2 utan att det är en diskussion som kommer att fortsätta. En möjlig utveckling är att vi mer och mer kommer att se SGLT2-hämmarna primärt som hjärt-kärlskyddande läkemedel och fokusera mindre på deras relativt måttliga blodsockersänkande effekt.
 
Nyhetsinfo
Publikation: “Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study”. Peter Ueda, Henrik Svanström, Mads Melbye, Björn Eliasson, Ann-Marie Svensson, Stefan Franzén, Soffia Gudbjörnsdottir, Kristian Hveem, Christian Jonasson och Björn Pasternak. The BMJ, online 14 november 2018.
 
Läs hela artikeln utan lösenord som pdf
Bilder och tabeller kan laddas ner som powerpoint free
 
Abstract
Objective To assess the association between the use of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and seven serious adverse events of current concern.
 
Design Register based cohort study.
Setting Sweden and Denmark from July 2013 to December 2016.
 
Participants A propensity score matched cohort of 17 213 new users of SGLT2 inhibitors (dapagliflozin, 61%; empagliflozin, 38%; canagliflozin, 1%) and 17 213 new users of the active comparator, glucagon-like peptide 1 (GLP1) receptor agonists.
 
Main outcome measures 
The primary outcomes were lower limb amputation, bone fracture, diabetic ketoacidosis, acute kidney injury, serious urinary tract infection, venous thromboembolism, and acute pancreatitis, as identified from hospital records. Hazard ratios and 95% confidence intervals were estimated by using Cox proportional hazards models.
 
Results Use of SGLT2 inhibitors, as compared with GLP1 receptor agonists, was associated with an increased risk of lower limb amputation (incidence rate 2.7 v 1.1 events per 1000 person years, hazard ratio 2.32, 95% confidence interval 1.37 to 3.91) and
 
diabetic ketoacidosis (1.3 v 0.6, 2.14, 1.01 to 4.52)
 
but not with bone fracture (15.4 v 13.9, 1.11, 0.93 to 1.33), acute kidney injury (2.3 v 3.2, 0.69, 0.45 to 1.05), serious urinary tract infection (5.4 v 6.0, 0.89, 0.67 to 1.19), venous thromboembolism (4.2 v 4.1, 0.99, 0.71 to 1.38) or acute pancreatitis (1.3 v 1.2, 1.16, 0.64 to 2.12).
 
Conclusions 
In this analysis of nationwide registers from two countries, use of SGLT2 inhibitors, as compared with GLP1 receptor agonists, was associated with an increased risk of lower limb amputation and diabetic ketoacidosis, but not with other serious adverse events of current concern.
 
Discussion från artikeln
Discussion
Using nationwide registers in two countries, we examined the risk of serious adverse events associated with the use of SGLT2 inhibitors. As compared with GLP1 receptor agonists, SGLT2 inhibitor use was associated with twofold increases in the risk of both lower limb amputation and diabetic ketoacidosis, but no noticeable increase in risk was observed for the other investigated adverse events.
 
The findings should be interpreted in the context of limitations of observational studies and the uncertainty of the effect estimates. Based on the upper limit of the confidence interval, our findings are inconsistent with a relative risk increase of more than 33% for bone fracture, 5% for acute kidney injury, 19% for serious urinary tract infection, 38% for venous thromboembolism, and 112% for acute pancreatitis.
 
The twofold increase in risk of lower limb amputation associated with the use of SGLT2 inhibitors observed in our study is in line with the findings from the CANVAS Program, which randomised patients with high cardiovascular risk to canagliflozin or placebo. Importantly, our results were consistent in patients with and without cardiovascular disease and with and without peripheral arterial disease or previous amputation; the event rates, however, were substantially higher in the subgroups with such history.
 
A pooled analysis of clinical trials of dapagliflozin was underpowered to assess lower limb amputations,and no imbalance in this outcome in patients receiving empagliflozin versus placebo was observed in the EMPA-REG OUTCOME trial. Whether the increase in lower limb amputations is a class effect for SGLT2 inhibitors, or specific to individual drugs, needs further study.
 
In our study, the use of SGLT2 inhibitors was not associated with the risk of bone fracture. Increased risk of fractures in patients using canagliflozin was observed in the CANVAS Program but not in the other trials of canagliflozin.
 
A meta-analysis of clinical trials revealed no imbalance in fracture rates between those treated with empagliflozin versus placebo.Falls owing to volume depletion has been suggested as an underlying mechanism for fractures during use of SGLT2 inhibitors, but it has also been suggested that the drugs affect bone metabolism, as indicated by decreased hip bone mineral density after treatment with canagliflozin.34 However, in analyses restricted to osteoporotic fractures, our results remained similar.
 
The twofold increased risk of diabetic ketoacidosis observed in our study is in accordance with an analysis of insurance claims in the US, which showed an increase in risk that was of similar magnitude, comparing SGLT2 inhibitors with DPP4 inhibitors.
 
Analyses of FEARS data showed higher spontaneous reporting rates of diabetic ketoacidosis in SGLT2 inhibitor users than in DPP4 inhibitor users,and rates of this adverse event were numerically higher among those receiving active treatment in the CANVAS Program (0.6 v 0.3 events per 1000 person years),1 and in a meta-analysis of clinical trials of SGLT2 inhibitors (odds ratio 1.96, 95% confidence interval 0.77 to 4.98). In addition, higher rates of diabetic ketoacidosis have been observed among those receiving SGLT2 inhibitors in trials that include patients with type 1 diabetes.3637 Viewed together, a relatively coherent picture of an increased risk of diabetic ketoacidosis associated with the use of SGLT2 inhibitors has emerged, although the absolute risk increase seems small.
 
Reports to FAERS and trials showing a transient decrease in glomerular filtration rate after initiation of SGLT2 inhibitors have given rise to the concern that SGLT2 inhibitors might lead to acute kidney injury.453038 In our study, we found no such association; these findings are in line with those from meta-analyses of trials of SGLT2 inhibitors,303335 the EMPA-REG OUTCOME trial,and the CANVAS Program where rates of acute kidney injury were similar or numerically lower among patients randomized to SGLT2 inhibitors.1
 
We found no association between the use of SGLT2 inhibitors and the risk of serious urinary tract infection. Whereas reports to FAERS and an imbalance in the proportion of patients experiencing urosepsis in the EMPA-REG OUTCOME trial (0.4% empagliflozin v 0.1% placebo) indicated that SGLT2 inhibitors can lead to serious urinary tract infections,218 such associations were not observed in the CANVAS Program and in a meta-analysis of empagliflozin trials.133
 
We found no increase in the risk of venous thromboembolism associated with the use of SGLT2 inhibitors. It has been speculated that SGLT2 inhibitors might increase the risk of venous thromboembolism by increasing blood viscosity. A meta-analysis of clinical trials, including data from regulatory submissions, showed a hazard ratio of 1.54 (95% confidence interval 0.63 to 3.79) for venous thromboembolism in patients receiving active treatment versus placebo,6 but there was no imbalance in event rates in the subsequently presented CANVAS Program or in meta-analyses of SGLT2 inhibitor trials.1303335
 
Reports to FAERS have prompted the FDA to investigate the risk of acute pancreatitis associated with use of SGLT2 inhibitors. Clinical trials have been too small to assess this potential adverse event. We found no association between the use of SGLT2 inhibitors and acute pancreatitis.
 
www red DiabetologNytt
FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks